复旦大学最新Cell子刊解析蛋白调控

顾汉现

复旦大学最新Cell子刊解析蛋白调控



日期: 2010-03-16  



来自复旦大学生物医药科学研究院，香港科技大学，新加坡分子与细胞生物学研究院等处的研究人员获得了真核细胞内吞及分泌作用的关键因子：SNARE蛋白跨膜调控的最新研究进展。这对于了解真核细胞内吞及分泌过程中跨膜机制具有重要的意义，这一研究成果公布在Cell子刊《Molecular  Cell》杂志上。



文章的通讯作者是早年毕业于复旦大学，现任香港科技大学教授张明杰博士，其主要从事结构生物学，生物化学及其分子生物学的研究。他的调控神经细胞信号传递的蛋白质的结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。文章第一作者是复旦大学温文玉研究员，其主要研究方向为利用液体核磁共振技术及生物化学、生物物理、细胞生物学方法对膜转运、信号传导及细胞极性相关蛋白及其复合体进行结构和功能的研究。已发表SCI论文10余篇。   



SNARE蛋白家族是所有真核细胞内吞及分泌作用的关键因子,由其介导的运输囊泡膜与靶膜的锚靠、融合确保了各种胞内蛋白的定向运输，从而保证了细胞生命活动的正常进行。绝大多数SNARE蛋白通过它们的跨膜结构域永久地锚定在膜上，但是含有longin结构域的SNARE蛋白Ykt6通过其双重脂质化末端，可同时存在于细胞内膜上和胞质中。胞质中的Ykt6  由于其longin结构域与core结构域的直接结合而采取自抑构象，使得胞质态的Ykt6没有膜融和活性，然而此自抑制现象的分子机制尚不清楚。



在这篇文章中，研究人员通过解析大鼠Ykt6全长蛋白与脂肪酸分子的复合物结构发现，未结合脂质的Ykt6具有多重构象，其中只有少量处于闭合状态。一旦单脂质化（羧基端Cys195法呢酰化），Ykt6的SNARE  core结构域将形成四个不连续的螺旋结构包围在longin结构域表面，构成一个紧密的球状结构，在溶液中主要以闭合的构像存在。脂肪酸链包埋在longin结构域和SNARE  core结构域之间的疏水口袋中，对稳定Ykt6的闭合自抑制构像起到了关键作用。



这些研究表明，在Ykt6介导的膜融合过程中，依赖于脂质修饰的胞质/膜循环是最重要的调节环节。Ykt6的构像和功能的动态性质很可能是通过longin结构域，SNARE  core结构域和共价相连的脂质末端三者之间的协同作用来调控。另一方面，这一研究还表明，后修饰的法呢酰基除了参与其传统意义的膜锚定过程，还可积极调控Ykt6的膜融合功能。



之前来自耶鲁大学等处的研究人员也获得了SNARE蛋白相关的研究成果，他们测试了病原菌所表达的SNARE-like蛋白，这些蛋白可以和真核细胞SNARE蛋白相互作用，并使细胞膜融合朝着利于病原菌生存的方向改变。衣原体和军团菌表达的SNARE-like蛋白分别为IncA和IcmG/DotF，均能抑制真核细胞SNARE蛋白介导的细胞融合。



根据观察结果可以看出，细胞内病原体所表达的SNARE蛋白抑制剂能够阻断溶酶体和病原菌的融合。因此，这种SNARE-like蛋白或可成为治疗诸如衣原体等这类病原微生物感染的新靶标。 （万纹）