镇痛药可促使癌症复发

顾汉现

镇痛药可促使癌症复发


时间：2009年12月17日　来源：中国医药论坛报


摘要： 近日，在北美放射治疗及肿瘤学会年会上，美国芝加哥大学医学中心辛格尔顿（Singleton）教授等报告的研究结果引人关注。在过去200年来应用于术后止痛及缓解慢性癌痛的阿片类镇痛药物，如吗啡等，竟然可在体外促进癌细胞增殖，有利于癌症复发、转移。查找相关文献后发现，原来阿片类药物与癌症的关系早在数年前就引起了科研人员的关注。  

近日，在北美放射治疗及肿瘤学会年会上，美国芝加哥大学医学中心辛格尔顿（Singleton）教授等报告的研究结果引人关注。在过去200年来应用于术后止痛及缓解慢性癌痛的阿片类镇痛药物，如吗啡等，竟然可在体外促进癌细胞增殖，有利于癌症复发、转移。查找相关文献后发现，原来阿片类药物与癌症的关系早在数年前就引起了科研人员的关注。

    阿片镇痛与癌症复发的可疑关联

    近年来不断有研究提示，阿片类止痛药物可能影响乳腺癌和前列腺癌的复发。2006年，通过对129例因乳腺癌接受乳腺切除术或腋窝淋巴结清扫术患者资料的回顾，研究者发现，在50例接受脊柱周围局部镇痛的患者中，24个月和36个月时患者的无复发且无转移生存率均为94%。与之相比，在79例接受术后吗啡镇痛的患者中，24个月和36个月时的无复发且无转移生存率分别为82%和77%[Anesthesiology 2006; 105（4）:660]。在另一项研究中，通过对1994-2003年间因患侵袭性前列腺癌而接受手术治疗者的回顾分析，研究者发现硬膜外镇痛联合全身麻醉与全身麻醉联合阿片镇痛相比，可使前列腺癌的复发率降低57%[ Anesthesiology 2008，109（2）：187]。

    《麻醉学》发表的述评认为，上述研究提出了一个问题，应用阿片类药物镇痛，可能会影响癌症患者的无病生存期，但鉴于研究本身的设计缺陷，两者的相关性及是否存在因果联系，仍有待前瞻性随机对照试验进一步证实[Anesthesiology 2006，105（4）：643]。

    阿片与阿片受体拮抗剂对癌症患者生存期的影响

    长期服用阿片类药物可导致便秘、瘙痒等外周不良反应。2008年经过FDA批准的外周μ阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮（MNTX）可使阿片类药物的外周作用消失，只让其作用于中枢神经系统，发挥镇痛功能。几年前，芝加哥大学的莫斯（Moss）医师发现，临床上只能活1-2个月的晚期癌症患者，在接受MNTX后生存期甚至延长到5-6个月。生存期延长是单纯因为胃肠道功能改善，抑或还有其他原因？Moss和Singleton因此详细研究了阿片类药物的外周作用。

    阿片类药物促进癌细胞增殖

    近日，在北美放射治疗和肿瘤学会年会上，Singleton教授报告的研究指出，在体外试验中，阿片类药物可以促进肿瘤细胞的增殖并抑制免疫反应，还可通过加强新生血管生长和减弱屏障功能等作用促进肿瘤血管生成。在手术环境下，减弱屏障功能就可以使得肿瘤更易侵犯正常组织，加上血管生成作用，可共同导致肿瘤复发或转移。

    进一步研究发现，μ阿片受体是阿片类药物发挥作用的关键——无该受体的小鼠在注射肺癌细胞后不发生癌症，而正常小鼠在注射肺癌细胞后发生癌症。

    研究者还发现，MNTX可以拮抗阿片的促肿瘤效应，正常小鼠在注射癌细胞后，MNTX可阻止其体内的肿瘤细胞增殖。研究者认为，MNTX通过拮抗阿片受体的外周作用而阻止肿瘤生成的信号转导，从而防止癌细胞在小鼠体内的增殖和转移。

    联系此前的流行病学和基础研究的结果，Singleton教授等认为，阿片受体介导的促肿瘤生成作用可能是观察研究中发现的“阿片类药物与癌症复发、转移相关”的可能解释。Moss医师认为，如果此作用能在临床研究中得到证实，则手术中镇痛方式的选择和围手术期μ阿片受体拮抗剂的应用，将对癌症患者的生存有重要意义。

    镇痛药物削弱免疫反应

    几个月前，麻醉患者安全基金会（APSF）发布简报（newsletter）讨论了麻醉方式与癌症转归之间的关系（http://www.apsf.org/assets/Documents/winter2009.pdf），指出细胞免疫在防止癌症复发和转移中有重要作用，而麻醉、镇痛药物将削弱这一重要的防御机制。

    有研究证实，自然杀伤（NK）细胞、T助细胞2（Th2）等可抑制肿瘤生成。在应激状态下，炎性细胞因子如干扰素、白介素2、Th1细胞因子等，以及β肾上腺素能刺激将会抑制NK细胞的活性，从而促进肿瘤转移。在人类研究中发现，围手术期NK活性降低与癌症相关发病率和死亡率升高有关。

    此前研究显示，在小鼠中麻醉药物氯胺酮、硫喷妥钠、氟烷可降低NK细胞活性，促进肺癌转移。其中，氯胺酮、硫喷妥钠可显著减少血液中单位NK细胞的数目。氯胺酮的作用可能是因为肾上腺素能刺激引起NK细胞活性降低。与此相反，丙泊酚不影响癌症转移，可能与其微弱的肾上腺素能拮抗属性有关。

    另一方面，阿片类药物却在对抗癌症转移和复发的免疫反应中扮演了“反面角色”。研究发现，在啮齿类动物中，吗啡可促进血管生成，有助于乳腺肿瘤的生长。而阿片类药物抑制人体的细胞和免疫反应，也已经被较多研究证实。

    阿片类药物应用的风险与获益

    上述研究结果是否意味着吗啡等阿片类镇痛药物应用于患者中可促进肿瘤复发、转移？WHO三阶梯镇痛方案中阿片类药物地位显赫，上述结果是否将改变这一现状？Moss等研究中提到的MNTX是否可成为合理的替代用药？带着上述问题，我们连线了北京军区总医院肿瘤内科诊疗中心刘端祺教授。

    刘端祺教授指出，上述结果缺乏大规模随机对照试验的支撑，只在体外和动物试验中得出。相关观察试验的样本量也比较小，仅凭这些结果就说吗啡促进肿瘤转移、复发并且与之有因果关系，显然有失谨慎。因为体外试验和动物试验的结果在大规模人群试验中往往难以被重复。

    更重要的是，切不可因此扰乱了人们对阿片类镇痛药物的正确认识进而影响镇痛治疗。刘教授谈到，经过20多年的努力，我国药用吗啡的用量提高了数百倍，但按人均计算仍然处于“世界倒数”的水平。在临床上，阿片类药物适用于中晚期癌症患者的镇痛治疗，通常这类患者的免疫功能都比较低下，反而在应用了镇痛药物后其生活质量提高，可以耐受其他治疗，甚至生存期可延长。片面强调这类药物的某一点似乎存在的负面作用，将会影响临床对吗啡等阿片类镇痛药物的应用，从而危害患者的利益。

    刘教授说，目前可供选择的镇痛药物有许多种，每种药物都有其自身的优势和劣势。比如上文中提到的MNTX，其在儿童和老年人中代谢不稳定，在美国也未广泛应用。其临床疗效和安全性还有待观察。中国目前也尚未引进该药物。