《自然》：从源头杀死癌细胞 癌症有征兆 检测基因变化

邓文龙

癌症发生并非毫无征兆，《自然》新发现有望从源头杀死癌细胞  检测基因变化 TP53缺失

学术经纬

2023/07/19
论文
论文标题：Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia
作者：Karlsson, Kasper, Przybilla, Moritz J., Kotler, Eran, Khan, Aziz, Xu, Hang, Karagyozova, Kremena, Sockell, Alexandra, Wong, Wing H., Liu, Katherine, Mah, Amanda, Lo, Yuan-Hung, Lu, Bingxin, Houlahan, Kathleen E., Ma, Zhicheng, Suarez, Carlos J., Barnes, Chris P., Kuo, Calvin J., Curtis, Christina

期刊：Nature
发表时间：2023/05/31
数字识别码：10.1038/s41586-023-06102-8
摘要：The earliest events during human tumour initiation, although poorly characterized, may hold clues to malignancy detection and prevention1. Here we model occult preneoplasia by biallelic inactivation of TP53, a common early event in gastric cancer, in human gastric organoids. Causal relationships between this initiating genetic lesion and resulting phenotypes were established using experimental evolution in multiple clonally derived cultures over 2 years. TP53 loss elicited progressive aneuploidy, including copy number alterations and structural variants prevalent in gastric cancers, with evident preferred orders. Longitudinal single-cell sequencing of TP53-deficient gastric organoids similarly indicates progression towards malignant transcriptional programmes. Moreover, high-throughput lineage tracing with expressed cellular barcodes demonstrates reproducible dynamics whereby initially rare subclones with shared transcriptional programmes repeatedly attain clonal dominance. This powerful platform for experimental evolution exposes stringent selection, clonal interference and a marked degree of phenotypic convergence in premalignant epithelial organoids. These data imply predictability in the earliest stages of tumorigenesis and show evolutionary constraints and barriers to malignant transformation, with implications for earlier detection and interception of aggressive, genome-instable tumours.

摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
人类肿瘤发生过程中最早的事件，尽管特征不明确，但可能为恶性肿瘤的检测和预防提供线索1。在这里，我们通过TP53的双等位基因失活来模拟人类胃器官中的隐性癌前病变，TP53是癌症的常见早期事件。这种起始遗传损伤和由此产生的表型之间的因果关系是通过在超过2 年。TP53缺失引发进行性非整倍体，包括胃癌中普遍存在的拷贝数改变和结构变异，具有明显的优先顺序。TP53缺陷型胃类器官的纵向单细胞测序同样表明向恶性转录程序的进展。此外，用表达的细胞条形码进行高通量谱系追踪证明了可重复的动力学，即具有共享转录程序的最初罕见的亚克隆重复获得克隆优势。这个强大的实验进化平台暴露了癌前上皮类器官的严格选择、克隆干扰和显著程度的表型趋同。这些数据暗示了肿瘤发生最早阶段的可预测性，并显示了恶性转化的进化限制和障碍，对早期检测和拦截侵袭性、基因组不稳定的肿瘤具有重要意义。

所属学科：
医学
（领研网导读 阿金）人类肿瘤起始阶段发生的早期事件可能为恶性肿瘤检测和预防提供线索。本研究通过TP53的双等位基因失活这一胃癌中常见的早期事件，在人类胃癌类器官模型中模拟了隐性癌前病变，并建立了最初的基因损伤和最终的基因表型之间的因果关系。研究开发的实验平台揭示了癌变前上皮细胞类器官的严格选择、克隆干扰和表型趋同的显著程度。数据结果阐释了肿瘤发生最早阶段的可预测性，对侵袭性基因组不稳定肿瘤的早期检测和干预具有重要意义。


药明康德内容团队

很多癌症患者出现明显身体不适，前往医院寻求诊断的时候往往已经是癌症中晚期了。在早期，癌症只是在默默发生，人体可能症状很轻微甚至没有症状，这就给预防和及时治疗癌症带来了很大的挑战。

但任何事情都不可能一蹴而就，癌症的发生也是如此。当一个细胞出现癌基因突变，选择逃避死亡而不受限制地复制，再到扩大种群形成肿瘤组织，它一定会有一个发展过程。其中某些遗传变化是不同于正常细胞的，如果科学家能够了解这些变化，那么我们将不再只能被动地等待癌细胞扩增，而是在源头消灭它们。

近期《自然》的一篇新论文就带来了令人欣喜的结果，作者观察了从具有单一癌症突变的细胞，演化到一大群具有显著遗传变异的癌症组织的全过程，他们确认癌细胞的叛变历程是有迹可循且类似的，这使得提早阻止癌症发生有了可能。


在此前的工作中，研究团队就发现有些癌细胞天生就要更坏，特定的结直肠癌细胞在肿瘤还没有植物种子大小之前，就能够发生转移。这主要是由一种名为PTPRT的基因突变引起的，其引起的连锁反应会增加STAT3蛋白活性，提升癌细胞存活率。

“早期基因组的变化似乎决定了后来发生的事情，许多事情在肿瘤形成之前就发生了，”研究的通讯作者Christina Curtis教授表示，这一次她与同事构建了一批特殊的胃类器官，模拟缩小版的人类胃部。

他们尝试在细胞中阻断了抑癌基因TP53，将其作为癌症启动的事件，推动细胞走向癌变。接下来，他们就等待细胞自行演化了，每两周研究者会检查一下类器官中的基因变化，一共持续了两年。

尽管演化是随机的，但基本路径却差不多，TP53突变的细胞会逐渐产生染色体缺失造成的非整倍体，特定区域的基因会在早期持续丢失，这可以赋予细胞更明显的生存优势，比如3号染色体和9号染色体会在培育200天左右反复发生，时间越往后发生频率越低，这也提示这一改变对癌细胞早期的生存优势有利，比如9号染色体缺失的部分会包含肿瘤抑制因子CDKN2A的编码基因。


▲TP53的突变会引起细胞产生非整倍性从而获得特定生长优势（图片来源：参考资料[2]）

在演化过程中，一些细胞克隆生存优势会因为某一个基因片段的扩增增加，从而胜过其他突变细胞，获得生长优势。“但这种变化会以一种固定的方式发生，比如一些变化会在胃癌，或癌前病变中经常观察到，这说明它们的起源有一定程度的可预测性。”Curtis教授表示。

通过检测这些基因变化，染色体水平，就能提早发出癌变的预警。不过，由于受限的演化过程只会局限于早期，作者强调了更早期的检测会更准确也更有必要。研究团队计划在其他组织类型中重复实验，并在TP53突变以外用其他突变启动癌症发生。



参考资料：
[1] Cancer's origin story features predictable plot line, researchers find. Retrieved July 14, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2 ... ures-plot-line.html
[2] Kasper Karlsson et al, Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06102-8


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文章标签
肿瘤起始阶段
恶性肿瘤
肿瘤检测
肿瘤预防
TP53
双等位基因
基因失活
基因损伤
基因表型

https://www.linkresearcher.com/t ... 9-8077-3f33a3035ec3

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06102-8



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