STTT：自闭症谱系障碍的新风险基因，抗炎药和催产素有效

邓文龙

STTT：突破！川大/首医大团队发现自闭症谱系障碍的新风险基因，抗炎药和催产素类似物是潜在干预方案

来源：奇点糕 2023-02-06 12:05

该研究发现了一个新的ASD风险基因SCGN，而且发现SCGN的缺失会破坏催产素信号，并异常激活炎症，最终导致导致类似自闭症的行为、损害大脑发育，而催产素和抗炎药物或可以减弱由SCGN缺失引起的ASD相
每年的4月2日，是世界“自闭症儿童关爱日”，这是一群被称为“来自星星的孩子”：世界在他们面前，也不在他们面前，世界倒映在他们眼里，他们却什么都看不见，就像天上的星星，独居在自己的世界里。


自闭症谱系障碍（ASD）是一组以交流和社会互动障碍为特征的异质神经发育疾病，包括自闭症、阿斯伯格综合征、不典型自闭症以及儿童瓦解性精神障碍。2021年，美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的报告显示：每44名8岁儿童中就有一名（2.3%）被确认患有ASD[1]。



ASD患者主要表现为沟通和社会互动障碍，以及重复或受限的感觉运动行为。除了这些核心症状外，可能还会出现发育迟缓、智力障碍、焦虑、抑郁、胃肠道和免疫系统疾病等。



鉴于ASD的临床特征异质性，一直没有针对这种疾病的有效治疗方法，现有的ASD治疗药物不仅效果不佳，而且还会产生巨大的副作用，因此进一步了解ASD的发病机制对于开发新的治疗策略是必不可少的。



近日，由四川大学贾大、张小虎、莫显明，以及首都医科大学李巍共同领衔的研究团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了最新研究成果。



在这项研究中，他们发现突触传递的调节因子促泌素（SCGN）是ASD的一个新的风险基因，SCGN缺失通过破坏激活大脑中的促炎反应和催产素信号导致自闭症行为，而用消炎药和催产素类似物治疗SCGN缺失的动物则可以纠正自闭症行为[2]。





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为了识别潜在的ASD风险基因，研究人员首先对ASD先证者（对ASD遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人）及其父母进行了全外显子组测序，在参与研究的168例病例中，有2例确定存在SCGN突变（ASD0010和ASD0014）。



这两名患者都表现出典型的ASD核心特征，包括通过CABS、ABC和CARS评分衡量的沟通和社交缺陷。此外，根据Gesell发育量表，这两名SCGN突变的ASD患者还表现出严重的发育迟缓。





SCGN的突变与ASD有关



接下来研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，生成了scgn基因缺失的斑马鱼模型，以确定scgn基因在社会行为和神经元发育中的作用。



结果发现相比于scgn+/−、scgn−/−基因型的斑马鱼，scgn+/+基因型的斑马鱼的社交持续时间明显更长，表现出更强的社会凝聚力，也就是说scgn基因纯合或杂合缺失会导致斑马鱼的自闭症样行为。



此外，研究人员还观察到scgn基因缺失损坏斑马鱼的大脑发育，与scgn+/+胚胎相比，scgn−/−胚胎的头部尺寸显著减小，反映斑马鱼大脑发育的的眼长和眼距也体现出类似的结果：与scgn+/+组相比，scgn−/−胚胎表现出明显更小的眼睛，眼睛之间的距离更短。





scgn缺失损害斑马鱼的神经元发育



那么scgn缺失是如何导致ASD的呢？为了回答这个问题，研究人员使用RNA-seq比较了scgn+/+和scgn−/−的斑马鱼大脑和小鼠下丘脑的基因表达谱差异。



基因集富集分析（GSEA）显示，两者的差异表达基因（DEGs）主要富集在神经递质受体活性等通路。有趣的是，在炎症和先天免疫反应信号等多种免疫调节通路中也有富集。



为了进一步证实上述观察结果，研究人员进行定量RT-PCR比较了scgn缺失小鼠模型中免疫相关的多个基因的表达，结果发现scgn缺失导致促炎基因IL-6和TNF的上调。ELISA结果也表明，scgn−/−小鼠中IL-6和IL-1β蛋白水平升高。也就是说，scgn基因缺失会改变免疫反应，导致异常炎症。





scgn缺失会改变免疫反应



由于scgn蛋白通常调节激素分泌，因此研究人员进一步比较了scgn+/+和scgn−/−小鼠的血清代谢组学差异。综合代谢组学和转录组分析的结果，研究人员发现，scgn缺失导致催产素信号和神经活性配体-受体相互作用通路中断，影响催产素通路中许多基因如Oxt、Ppp3cb和Plcb3的表达。



此外，与年龄匹配的scgn+/+组相比，scgn+/−和scgn−/−斑马鱼大脑中的催产素mRNA和蛋白质水平均显著降低，scgn+/−和scgn−/−斑马鱼的血清催产素水平相对于scgn+/+对照组降低了31%。



总之，这些数据表明，scgn的功能缺失导致斑马鱼和小鼠催产素减少。





scgn缺失影响催产素分泌



那么抗炎药物的使用和催产素的补充是否可以挽救scgn缺失导致的异常炎症和神经元发育障碍呢？研究人员于是选择了两种抗炎药物地塞米松和阿司匹林，以及一种半衰期延长的催产素合成物卡贝催产素处理ASD动物模型。



可以看到，0.5μM或1μM卡贝催产素处理1天后，scgn+/−和scgn−/−斑马鱼胚胎的IL-1β的表达明显减弱，其表达与未处理对照组相似，抗炎药地塞米松和阿司匹林处理也强烈降低了scgn+/−和scgn−/−斑马鱼中IL-1β的表达。



此外，scgn缺失所导致的ASD表型也可以被上述三种药物改善，其中高剂量的卡贝催产素和阿司匹林表现出最显著的改善效果，1μM的卡贝催产素处理使近2/3的scgn−/−斑马鱼的社会互动恢复到正常对照的水平，而10μM阿司匹林处理则可以使1/3-1/2的斑马鱼的社会互动恢复到正常对照组水平。





催产素类似物、抗炎药物可拮抗斑马鱼scgn缺失导致的ASD



总的来说，该研究发现了一个新的ASD风险基因SCGN，而且发现SCGN的缺失会破坏催产素信号，并异常激活炎症，最终导致导致类似自闭症的行为、损害大脑发育，而催产素和抗炎药物或可以减弱由SCGN缺失引起的ASD相关缺陷。



上述研究提示，催产素和抗炎药物是SCGN缺乏患者的潜在治疗方法，在精准医疗时代，这些机制的阐明将有助于开发针对ASD的个性化治疗手段，拓宽目前有限的ASD治疗干预方法的选择。同时，这一研究成果也提示根据ASD患者的具体发病机制来提供不同的治疗手段是至关重要的，这可以极大地提高治疗的成功率。



参考文献：

[1] Jiang, Chen-Chen et al. “Signalling pathways in autism spectrum disorder: mechanisms and therapeutic implications.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 229. 11 Jul. 2022

[2] Liu, Zhe et al. “SCGN deficiency is a risk factor for autism spectrum disorder.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 3. 2 Jan. 2023

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01225-2

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01081-0

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35817793/

https://news.bioon.com/article/8f87e5860339.html



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