心脏为什么长在左边？两篇《科学》论文揭秘关键环节 纤毛

顾汉现

心脏为什么长在左边？两篇《科学》论文揭秘关键环节  可移动的纤毛

心脏不在身体的中轴线上，而是位于左胸前；肝脏则在身体的右侧。纤毛作为钙介导的机械传感器发挥作用，指示左右不对称。不动的纤毛机械地感知流体流动的方向以进行左右确定。是这些决定了人类和其他脊椎动物器官的不对称性。本二篇论文是人类等动物器官不对称发育关联基础科学研究论文。
(Baidu Translator: )
Why does the heart grow on the left? Two "Science" papers reveal the key link of movable cilia
The heart is not on the central axis of the body, but on the left chest; The liver is on the right side of the body. Cilias act as calcium-mediated mechanical sensors, indicating left and right asymmetry. The motionless cilia mechanically sense the direction of fluid flow for left and right determination. It is these that determine the asymmetry of human and other vertebrate organs. This two papers are basic scientific research papers on the relationship between asymmetric development of human and other animal organs.
（百度翻訳： ）
心臓はどうして左に生えているのですか。2編の『科学』論文の謎解きの重要な一環として移動可能な繊毛
心臓は体の中心線ではなく、左胸の前にある。肝臓は体の右側にある。繊毛はカルシウム媒介の機械センサとして機能し、左右非対称を指示する。不動の繊毛は、流体の流れの方向を機械的に感知して左右に決定する。これらが人間と他の脊椎動物器官の非対称性を決定している。本二篇の論文は人間などの動物器官の非対称発育関連基礎科学研究論文である。

学术经纬

2023/01/11

论文一
论文二
论文标题：Cilia function as calcium-mediated mechanosensors that instruct left-right asymmetry
作者：Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh, Thai V. Truong, Christopher T. Nguyen, Scott E. Fraser, Martina Brueckner, Jonathon Howard, Shiaulou Yuan

期刊：Science
发表时间：2023/01/06
数字识别码：10.1126/science.abq7317
摘要：The breaking of bilateral symmetry in most vertebrates is critically dependent upon the motile cilia of the embryonic left-right organizer (LRO), which generate a directional fluid flow; however, it remains unclear how this flow is sensed. Here, we demonstrated that immotile LRO cilia are mechanosensors for shear force using a methodological pipeline that combines optical tweezers, light sheet microscopy, and deep learning to permit in vivo analyses in zebrafish. Mechanical manipulation of immotile LRO cilia activated intraciliary calcium transients that required the cation channel Polycystin-2. Furthermore, mechanical force applied to LRO cilia was sufficient to rescue and reverse cardiac situs in zebrafish that lack motile cilia. Thus, LRO cilia are mechanosensitive cellular levers that convert biomechanical forces into calcium signals to instruct left-right asymmetry.

所属学科：
生物
生理学
▎药明康德内容团队


人体是左右对称的吗？从外表来看当然如此，但具体到体内的很多器官，无论是器官形态还是它们在身体里的位置，对称性都不复存在了。比如我们知道，心脏不在身体的中轴线上，而是位于左胸前；肝脏则在身体的右侧。是什么决定了人类和其他脊椎动物器官的不对称性？



最新一期的《科学》杂志让我们对这个问题的认识更进一步。两项研究共同指向了早期胚胎的一个关键区域，揭示了不对称性的诞生过程。




早在上世纪，科学家就对器官不对称性的成因产生了浓厚兴趣，并取得了重要发现：心脏等器官偏离中轴，与一团被称作left-right organizer（LRO，意为左右组织者）的细胞簇有关。这个结构仅在胚胎早期短暂地出现，却决定了终生的器官分布。



在鱼类、两栖动物、包括人和小鼠在内的部分哺乳动物体内，LRO中心区域的细胞表面长有一种可移动的纤毛（motile cilia）。以小鼠胚胎为例，这些纤毛会步调一致地逆时针转动，将细胞外基质中的流体扫向胚胎的左侧——胚胎发育过程第一次出现了左右不对称。而定向流动激活了影响器官位置的关键基因，导致了器官发育的不对称性。




不过，故事到这里还不完整。这里只说了导致不对称性的信号（即流体定向流动）是如何产生的，却没有说胚胎是如何感受到这种流动的。而在最新的《科学》杂志上，两项研究共同破解的正是胚胎感知定向流动的机制。



对于这个问题，学术界此前存在两种猜想，两种猜想都与另一种不动纤毛（immotile cilia）有关。前面说到，在不少动物胚胎的LRO中心区域，长有一些可移动的纤毛。而在所有脊椎动物LRO的周围区域，还有一圈不动纤毛。它们无法像中心的可移动纤毛那样随意转动，承担的功能也与后者不同。



▲可移动的纤毛（绿色）与周围的不动纤毛（粉色）（图片来源：Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease: From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology, CC BY-NC 2.5）

其中一种猜想是，不动纤毛充当了化学传感器，可以感受到流体中的形态发生素（morphogen）——顾名思义，决定细胞分化方向的物质。另一种观点是，不动纤毛是机械传感器，它们感受到流体经过时施加的机械力，最终转化为不对称发育。不过，苦于研究工具的限制，科学家一直无法对这两种观点加以区分。

在两项最新研究中，来自美国和日本的两支研究团队基于光镊——一种利用光捕获、操控微小物体的工具，构建了各自的实验策略，分别对斑马鱼和小鼠胚胎开展了研究。

其中，由美国哈佛医学院麻省总医院Shiaulou Yuan教授领导的团队选择的研究对象是斑马鱼胚胎。他们创建了一个名为CiliaSPOT的高精度、可调控研究平台，利用光镊来操控纤毛弯曲，以模拟流体的定向流动。接下来，一个机器学习算法对光片荧光显微镜捕获的图像进行分析，这个算法可以告诉研究者纤毛在弯曲时的响应情况。


由此，实验填补了定向流动与器官不对称之间的空白环节。对LRO不动纤毛施加机械力后，钙离子的瞬时变化被激活：通过纤毛上的阳离子通道多囊蛋白-2（Pkd2），钙信号被传递至细胞质中，进而以定向的方式传递给周围的中内胚层细胞，激活相关基因的表达，最终造成心脏发育偏向身体左侧。


▲不动纤毛的机械感知导致了心脏的不对称性（图片来源：Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh and Shiaulou Yuan）

在另一项研究中，日本科学家同样在小鼠胚胎中发现，在细胞外流体定向流动的作用下，LRO中的不动纤毛会沿着背腹轴变形，从而产生能传达流动方向的钙信号。

由此，这些研究结果揭示了在演化上的保守机制，这个机制对于打破发育过程中的对称性起着关键作用。

这两项研究不仅进一步解释了器官不对称性的成因，对一些特殊人群，这些发现还有着更为实际的意义。当这些决定器官位置的基因表达出现异常，体内的器官可能出现异位现象，这样的缺陷与多种疾病相关，包括内脏异位综合征、原发性纤毛运动障碍、先天性心脏病等。

“这项发现不仅提升了我们对决定身体发育的基础细胞过程的理解，还可能为开发新的诊断手段开辟新道路，” Shiaulou Yuan教授指出，“此外，这项研究也为针对纤毛信号和机械感知的靶向治疗铺平了道路。”

该论文的共同作者Scott E. Fraser教授也指出，这些结果以及全新的研究工具为理解胚胎发育模式提供了新的机遇。同时这项研究也提醒我们，关于纤毛信号与生物力学对发育和疾病的影响，还有大量问题有待进一步研究。

封面图来源：123RF

参考资料：
[1] Lydia Djenoune et al, Cilia function as calcium-mediated mechanosensors that instruct left-right asymmetry, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq7317
[2] Takanobu A. Katoh et al, Immotile cilia mechanically sense the direction of fluid flow for left-right determination, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq8148
[3] Telling left from right: cilia as cellular force sensors during embryogenesis. Retrieved Jan. 5, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/975791

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