自然:李斯特菌黏在大脑边并降免疫渗透入 菌单核血管内皮脑

邓文龙

李斯特菌 致命细菌就这样进入大脑，《自然》研究发现它们能黏在大脑边不动，免疫系统也无可奈何  菌单核血管内皮脑

Nature：重大进展！揭示李斯特菌逃避免疫反应感染中枢神经系统机制  其他胞内病原体，例如结核分枝杆菌

Fas介导的杀伤的细菌抑制促进神经侵袭和持久性

学术经纬

2022/03/21

论文
论文标题：Bacterial inhibition of Fas-mediated killing promotes neuroinvasion and persistence
作者：Maudet, Claire, Kheloufi, Marouane, Levallois, Sylvain, Gaillard, Julien, Huang, Lei, Gaultier, Charlotte, Tsai, Yu-Huan, Disson, Olivier, Lecuit, Marc
期刊：Nature
发表时间：2022/03/16
数字识别码：10.1038/s41586-022-04505-7
摘要：Infections of the central nervous system are among the most serious infections1,2, but the mechanisms by which pathogens access the brain remain poorly understood. The model microorganism Listeria monocytogenes (Lm) is a major foodborne pathogen that causes neurolisteriosis, one of the deadliest infections of the central nervous system3,4. Although immunosuppression is a well-established host risk factor for neurolisteriosis3,5, little is known about the bacterial factors that underlie the neuroinvasion of Lm. Here we develop a clinically relevant experimental model of neurolisteriosis, using hypervirulent neuroinvasive strains6 inoculated in a humanized mouse model of infection7, and we show that the bacterial surface protein InlB protects infected monocytes from Fas-mediated cell death by CD8+ T cells in a manner that depends on c-Met, PI3 kinase and FLIP. This blockade of specific anti-Lm cellular immune killing lengthens the lifespan of infected monocytes, and thereby favours the transfer of Lm from infected monocytes to the brain. The intracellular niche that is created by InlB-mediated cell-autonomous immune resistance also promotes Lm faecal shedding, which accounts for the selection of InlB as a core virulence gene of Lm. We have uncovered a specific mechanism by which a bacterial pathogen confers an increased lifespan to the cells it infects by rendering them resistant to cell-mediated immunity. This promotes the persistence of Lm within the host, its dissemination to the central nervous system and its transmission.

所属学科：
生理学
医学
药明康德内容团队编辑

血脑屏障作为隔绝中枢神经系统和血液的天然防御，可以阻止众多有害物质进入大脑，其中包括微生物和一些化学分子，这也让有些治疗大脑疾病的药物难以进入脑部发挥作用。不过，防御力极强的屏障也不是完全不能突破的，一些细菌就总喜欢挑战极限。

单核细胞增生李斯特菌（Lm）就是能对大脑产生破坏的微生物之一。作为食物传播的细菌，会造成严重的中枢神经系统感染，也被称作李斯特菌病，大约30%的患者会出现致命性的感染症状。



但目前几乎没人知道这种细菌是怎样进入大脑的，因此很难从源头上阻止它的入侵。最近，法国巴斯德研究所的科学家在《自然》发文，指出了Lm菌的一些基本感染机制，这些微生物可以让感染细胞更容易黏附在脑血管壁上，并且降低免疫系统的攻击，从而不断朝大脑渗透。

研究团队设法从李斯特菌病患者身上获取了感染性的菌株，让小鼠通过口服的方式感染了Lm，随后观察了小鼠的变化，对照组则服下了没有神经侵入性的李斯特菌。大约在3天后，实验组小鼠就开始出现了脑部感染迹象，这期间有些小鼠接受了庆大霉素治疗，这种药物可以杀灭细胞外的细菌，但对胞内的细菌无能为力，结果这些小鼠也没有逃过感染的命运。



▲被感染的单核细胞会停留在大脑单核（图片来源：参考资料[2]）


这说明藏在细胞里的细菌是入侵中枢神经系统的真正元凶，在对多种细胞分析后，研究者发现炎症性单核细胞中的李斯特菌是最多的。他们将感染的单核细胞移植到了新的小鼠体内，这些小鼠即使接受庆大霉素治疗同样会出现脑部感染。

这些结果都指向了一个地方：问题出在了被感染的单核细胞上。研究者将小鼠大脑进行切片分析后，发现大脑血管内皮上黏附了许多感染的单核细胞，这些细胞会明显产生更多肌动蛋白聚合，可以让细胞之间的联系更加紧密。当感染细胞和血管内皮细胞结合之后，Lm菌便能实现细胞间的传播，然后从大脑血管内皮细胞进入大脑。



▲这种紧密贴近的行为能让细菌传播至大脑内部（图片来源：参考资料[1]）


那么有没有可以针对性阻止感染的方向呢？新研究发现Lm菌表面的InIB蛋白是一种可以针对的潜在靶点。这种蛋白可以帮助细菌逃脱免疫系统的追捕，InIB在与受体结合后可以阻止细胞毒性T淋巴细胞造成的细胞损伤，从而避免感染细胞死亡。

这种机制不仅让感染细胞可以停驻在大脑部位，更可以延长感染细胞的寿命。研究指出，血液中受感染的单核细胞数量会因此变得更多，这或许也有利于李斯特菌在肠道组织中潜伏，然后通过粪便重新传回外界环境中。

“我们发现的这种机制，可以特异性阻断对控制感染至关重要的免疫防御措施，从而延长感染细胞的寿命，”参与研究的Marc Lecuit博士表示。他指出其他胞内病原体，例如结核分枝杆菌，也可能使用类似的机制逃避免疫系统，甚至感染大脑。未来或许可以针对这些特殊的表面蛋白来研制靶向药物，预防大脑的细菌感染发生。

参考资料：

[1] Discovery of an immune escape mechanism promoting Listeria infection of the central nervous system. Retrieved Mar 17th,2022 from https://medicalxpress.com/news/2 ... eria-infection.html

[2] Marc Lecuit, Bacterial inhibition of Fas-mediated killing promotes neuroinvasion and persistence, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04505-7.


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血脑屏障
中枢神经系统
血液
单核细胞增生李斯特菌
InIB蛋白

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04505-7

https://www.linkresearcher.com/t ... 1-af05-5e3b1089f479

Nature：重大进展！揭示李斯特菌逃避免疫反应感染中枢神经系统机制：

http://news.bioon.com/article/6796852.html



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