自然:关键神经递质受体调控 红藻氨酸型谷氨酸受体 过兴毒

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中国学者《自然》发文，揭示关键神经递质受体的调控机制  红藻氨酸型谷氨酸受体 过兴毒

学术经纬

2021/10/11

论文

论文标题：Kainate receptor modulation by NETO2
作者：He, Lingli, Sun, Jiahui, Gao, Yiwei, Li, Bin, Wang, Yuhang, Dong, Yanli, An, Weidong, Li, Hang, Yang, Bei, Ge, Yuhan, Zhang, Xuejun Cai, Shi, Yun Stone, Zhao, Yan

期刊：Nature
发表时间：2021/09/22
数字识别码：10.1038/s41586-021-03936-y
摘要：Glutamate-gated kainate receptors are ubiquitous in the central nervous system of vertebrates, mediate synaptic transmission at the postsynapse and modulate transmitter release at the presynapse1,2,3,4,5,6,7. In the brain, the trafficking, gating kinetics and pharmacology of kainate receptors are tightly regulated by neuropilin and tolloid-like (NETO) proteins8,9,10,11. Here we report cryo-electron microscopy structures of homotetrameric GluK2 in complex with NETO2 at inhibited and desensitized states, illustrating variable stoichiometry of GluK2–NETO2 complexes, with one or two NETO2 subunits associating with GluK2. We find that NETO2 accesses only two broad faces of kainate receptors, intermolecularly crosslinking the lower lobe of ATDA/C, the upper lobe of LBDB/D and the lower lobe of LBDA/C, illustrating how NETO2 regulates receptor-gating kinetics. The transmembrane helix of NETO2 is positioned proximal to the selectivity filter and competes with the amphiphilic H1 helix after M4 for interaction with an intracellular cap domain formed by the M1–M2 linkers of the receptor, revealing how rectification is regulated by NETO2.

所属学科：
神经医学
▎药明康德内容团队编辑  


日前，一支中国研究团队在顶尖学术期刊《自然》上发表论文，为我们理解中枢神经系统广泛存在的一类谷氨酸受体如何受到调控提供了洞见。中国科学院生物物理研究所赵岩研究员、张凯研究员以及南京大学模式动物研究所的石云教授为这篇研究论文的通讯作者。



我们知道谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，在学习、记忆、神经发育、以及突触可塑性上都扮演了重要角色，其对应的谷氨酸受体在神经元连接部位的表达和功能，是突触信号传递的效率与神经网络活性的一个重要决定因素。

这项研究关注的Kainate受体属于离子型谷氨酸受体，由四个亚基组成，通过结合谷氨酸调控通道的开闭状态。与其他两种研究更广泛的离子型谷氨酸受体NMDA受体、AMPA受体不同的是，Kainate受体在突触前和突触后膜均存在。

以往的研究指出，大脑中Kainate受体的突触定位、通道性质和药理学受到辅助亚基蛋白NETO家族的严格调控。

为了进一步揭示了NETO蛋白调控Kanaite受体的精细结构和分子机制，研究小组利用冷冻电子显微镜技术，获得了GluK2亚基组成的Kainate受体与NETO2蛋白形成的复合物结构，并且首次解析了GluK2-NETO2复合物与抑制剂结合的关闭状态结构，以及与激动剂结合的脱敏状态结构。结合电生理功能实验验证，研究人员揭示了NETO2调控Kainate受体脱敏和内向整流的分子机制。



▲结构揭示NETO2调控Kainate受体脱敏和内向整流的分子机制（图片来源：参考资料[2]）


通过对复合物结构的分析，研究人员发现，辅基NETO2与GluK2亚基的结合有可变的化学计量比，NETO2亚基以1:4或2:4结合在GluK2四聚体的一侧或者两侧，其不同结构域分别与GluK2的氨基末端结构域（ATD）、配体结合结构域（LBD）和跨膜结构域（TMD）相互作用，任意一处相互作用位置的突变均会影响NETO2调控受体的活性。

研究人员还发现，GluK2-Neto2复合物胞内侧，有一个受体M1-M2 接头形成的胞内结构域（intracellular cap domain），NETO2的跨膜螺旋通过与ICD相互作用调节通道的整流效应。电生理实验表明，AMPA受体的内向整流效应也受到相似结构域的调控。

综合来看，这项研究让我们对离子型谷氨酸受体Kanaite受体的调控机制有了更精细的认知。鉴于这类受体在中枢神经系统中发挥重要调节功能，与多种神经系统疾病的产生发展密切相关，这些新发现将让我们更好地理解关键受体功能，服务于未来的药物设计。

参考资料：
[1] He, L., Sun, J., Gao, Y. et al. Kainate receptor modulation by NETO2. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03936-y
[2] 生物物理所等揭示谷氨酸受体GluK2的调控机制 Retrieved Sep. 23, 2021 from https://www.cas.cn/syky/202109/t20210923_4806620.shtml

NETO2 对海人酸受体的调节
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03936-y

文章标签
中枢神经系统
谷氨酸受体
兴奋性神经递质
Kainate受体
突触定位
通道性质
药理学
辅助亚基蛋白
NETO家族
GluK2-NETO2复合物
抑制剂
激动剂
关闭状态
脱敏状态
电生理功能
跨膜螺旋

作者：张凯等 来源：《自然》 发布时间：2021/9/26 16:59:39
蛋白调控红藻氨酸型谷氨酸受体结构获揭示  兴奋性神经毒性和退行性神经病变
http://paper.sciencenet.cn/htmlp ... 16592221666796.shtm



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