《自然》:肿瘤里竟藏着一支抗癌大军 抗原特异性T细胞 疫苗

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肿瘤里竟藏着一支抗癌大军？《自然》发现激活它们的方法

头颈癌中的功能性HPV特异性PD-1 +干细胞样CD8 T细胞

许多头颈癌患者,先是感到有感冒症状，当这些症状消失后，他们脖子一侧的淋巴结开始肿大。
沉睡于肿瘤内的T细胞可以被分为三类，其中一类具有干细胞的特征，可以源源不断地形成新的细胞大军。第二类已经分化完成，第三类则介于两者之间。HPV特异疫苗激活之。

学术经纬

2021/09/03

论文
论文标题：Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer
作者：Eberhardt, Christiane S., Kissick, Haydn T., Patel, Mihir R., Cardenas, Maria A., Prokhnevska, Nataliya, Obeng, Rebecca C., Nasti, Tahseen H., Griffith, Christopher C., Im, Se Jin, Wang, Xu, Shin, Dong M., Carrington, Mary, Chen, Zhuo G., Sidney, John, Sette, Alessandro, Saba, Nabil F., Wieland, Andreas, Ahmed, Rafi

期刊：Nature
发表时间：2021/09/01
数字识别码：10.1038/s41586-021-03862-z
摘要：T cells are important in tumour immunity but a better understanding is needed of the differentiation of antigen-specific T cells in human cancer1,2. Here we studied CD8 T cells in patients with human papillomavirus (HPV)-positive head and neck cancer and identified several epitopes derived from HPV E2, E5 and E6 proteins that allowed us to analyse virus-specific CD8 T cells using major histocompatibility complex (MHC) class I tetramers. HPV-specific CD8 T cells expressed PD-1 and were detectable in the tumour at levels that ranged from 0.1% to 10% of tumour-infiltrating CD8 T lymphocytes (TILs) for a given epitope. Single-cell RNA-sequencing analyses of tetramer-sorted HPV-specific PD-1+ CD8 TILs revealed three transcriptionally distinct subsets. One subset expressed TCF7 and other genes associated with PD-1+ stem-like CD8 T cells that are critical for maintaining T cell responses in conditions of antigen persistence. The second subset expressed more effector molecules, representing a transitory cell population, and the third subset was characterized by a terminally differentiated gene signature. T cell receptor clonotypes were shared between the three subsets and pseudotime analysis suggested a hypothetical differentiation trajectory from stem-like to transitory to terminally differentiated cells. More notably, HPV-specific PD-1+TCF-1+ stem-like TILs proliferated and differentiated into more effector-like cells after in vitro stimulation with the cognate HPV peptide, whereas the more terminally differentiated cells did not proliferate. The presence of functional HPV-specific PD-1+TCF-1+CD45RO+ stem-like CD8 T cells with proliferative capacity shows that the cellular machinery to respond to PD-1 blockade exists in HPV-positive head and neck cancer, supporting the further investigation of PD-1 targeted therapies in this malignancy. Furthermore, HPV therapeutic vaccination efforts have focused on E6 and E7 proteins; our results suggest that E2 and E5 should also be considered for inclusion as vaccine antigens to elicit tumour-reactive CD8 T cell responses of maximal breadth.

所属学科：
免疫学
医学
（领研网导读 郭怿暄）本研究利用人类乳头瘤病毒（HPV）E2、E5和E6蛋白的表位分析HPV阳性的头颈癌患者中的病毒特异CD8 T细胞。HPV特异CD8 T细胞表达PD-1，特定表位的肿瘤浸润CD8 T淋巴细胞（TILs）在肿瘤中占0.1%-10%。单细胞RNA测序发现三种细胞亚群，具有共同T细胞受体克隆型，伪时间分析揭示了分化轨迹。结果表明，PD-1阻断以及将针对HPV E2和E5的抗原加入HPV疫苗将有助于治疗和预防该疾病。





药明康德内容团队编辑


2008年，Harald zur Hausen教授因发现HPV病毒能导致宫颈癌，获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。10年后，James P. Allison教授与本庶佑教授则因为在癌症免疫疗法上的突破性贡献，摘得当年诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。




这两大诺奖发现，一个让我们知道HPV病毒也能导致癌症，另一个则为癌症治疗带来了颠覆性的工具。而2021年9月1日在顶尖学术期刊《自然》杂志上在线发表的一篇论文，则将这两个发现联系到了一起。科学家们发现，在一些由HPV病毒导致的其它癌症中，可以在肿瘤处找到不少特殊的免疫细胞，而这些免疫细胞可能是癌症免疫疗法的激活对象。这一发现不仅揭示了癌症治疗的新思路，也为将来的癌症疫苗开发提供了理论依据。

这个研究起源于科学家们在5年前的一个发现。当时，研究人员们注意到许多头颈癌患者前往医院寻求治疗，而他们发病的故事却大同小异：患者们先是感到有感冒症状，当这些症状消失后，他们脖子一侧的淋巴结开始肿大……这些现象表明，免疫系统一定在其中扮演了某种角色。

为了更好地了解免疫系统与头颈癌之间的关联，研究人员们从早期头颈癌患者体内分离出了样本，分析其中的CD8阳性T细胞——这是一类特殊的免疫细胞，能监测并杀死被病毒感染的癌细胞。而正如他们所料，分析找到了不少针对HPV病毒的CD8阳性T细胞。



▲Harald zur Hausen教授因发现HPV病毒能导致宫颈癌，与另两名发现HIV病毒的科学家共同获得2008年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 1 Sep 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/summary/>）

值得注意的是，这些T细胞表面竟然还大量表达PD-1！打个形象的比方，PD-1就像是免疫细胞上的刹车，可以抑制它们的功能。一般在肿瘤微环境中，有一些抑制性的分子能结合并激活PD-1，让免疫细胞失效，不再对周围的癌细胞发起攻击。

而斩获2018年诺奖的癌症免疫疗法，其核心策略正是用抗体来“提前结合”PD-1之类的“免疫检查点”，让它们无法再和抑制性的分子发生结合。这就好像是在刹车上装了一个阻碍装置，让人踩不下刹车，那自然免疫细胞的活性就能得到保留。



▲两位免疫疗法先驱获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 1 Sep 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/>）

研究人员们指出，在这些肿瘤里存在的浸润T细胞中，有将近0.1%到10%，都是这种针对HPV，且表达PD-1的CD8阳性T细胞。这是什么概念呢？这就好比在这些肿瘤里存在着一支沉睡的抗癌大军，一旦被激活，就有望从内部“起义”，杀死癌细胞。

通过单细胞RNA测序，研究人员们进一步发现这些沉睡于肿瘤内的T细胞可以被分为三类，其中一类具有干细胞的特征，可以源源不断地形成新的细胞大军。第二类已经分化完成，第三类则介于两者之间。

“我们的研究表明在肿瘤中存在针对HPV的CD8阳性T细胞，它们与之前发现的具有干细胞特征的CD8阳性T细胞非常接近。”本研究的负责人之一Andreas Wieland教授说道。2016年，其团队发现在使用癌症免疫疗法后，此类细胞会在小鼠模型中大量扩增，有望对癌细胞发起进攻。该研究同样发表在《自然》杂志上。



图片来源：123RF


研究人员们认为，在人类患者中既然观察到了具有相似分子特征的免疫T细胞，那么可以想象，如果使用癌症免疫疗法，这些T细胞同样可以大量扩增，治疗头颈癌。当然，这一点还有待后续研究的证实。

值得一提的是，目前一些癌症免疫疗法已经获批治疗头颈癌。而本研究则为这些疗法的作用机理提供了进一步的启示。

综合来看，这些发现表明我们在头颈癌的治疗上，需要考虑能否利用肿瘤内的局部免疫来进行治疗。目前传统的头颈癌治疗方式包括了放疗和化疗，但它们可能会影响到人体免疫细胞的数量。因此如果先使用免疫疗法，再配合传统方式，可能会取得更好的效果。

另外研究人员们也指出，目前的HPV疫苗主要针对其中的E6和E7蛋白。而它们在头颈癌中发现的HPV病毒表位，也涉及E2和E5蛋白。因此我们在未来也有希望开发出更全面的HPV疫苗，预防更多不同的癌症。

参考资料：

[1] Eberhardt, C.S., Kissick, H.T., Patel, M.R. et al. Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03862-z

[2] Immunotherapy for HPV+ head and neck cancer: Awakening the force within, Retrieved September 1, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926987

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03862-z

https://www.linkresearcher.com/t ... 8-b1d9-881e6c341905



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