药吃不少，不见疗效？Nature：可能让肠道细菌给吃了

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药吃不少，不见疗效？Nature：可能让肠道细菌给吃了...

中国生物技术网

2021/09/13

论文
论文标题：Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria
作者：Klünemann, Martina, Andrejev, Sergej, Blasche, Sonja, Mateus, Andre, Phapale, Prasad, Devendran, Saravanan, Vappiani, Johanna, Simon, Bernd, Scott, Timothy A., Kafkia, Eleni, Konstantinidis, Dimitrios, Zirngibl, Katharina, Mastrorilli, Eleonora, Banzhaf, Manuel, Mackmull, Marie-Therese, Hövelmann, Felix, Nesme, Leo, Brochado, Ana Rita, Maier, Lisa, Bock, Thomas, Periwal, Vinita, Kumar, Manjeet, Kim, Yongkyu, Tramontano, Melanie, Schultz, Carsten, Beck, Martin, Hennig, Janosch, Zimmermann, Michael, Sévin, Daniel C., Cabreiro, Filipe, Savitski, Mikhail M., Bork, Peer, Typas, Athanasios, Patil, Kiran R.

期刊：Nature
发表时间：2021/09/08
数字识别码：10.1038/s41586-021-03891-8
摘要：Bacteria in the gut can modulate the availability and efficacy of therapeutic drugs. However, the systematic mapping of the interactions between drugs and bacteria has only started recently1 and the main underlying mechanism proposed is the chemical transformation of drugs by microorganisms (biotransformation). Here we investigated the depletion of 15 structurally diverse drugs by 25 representative strains of gut bacteria. This revealed 70 bacteria–drug interactions, 29 of which had not to our knowledge been reported before. Over half of the new interactions can be ascribed to bioaccumulation; that is, bacteria storing the drug intracellularly without chemically modifying it, and in most cases without the growth of the bacteria being affected. As a case in point, we studied the molecular basis of bioaccumulation of the widely used antidepressant duloxetine by using click chemistry, thermal proteome profiling and metabolomics. We find that duloxetine binds to several metabolic enzymes and changes the metabolite secretion of the respective bacteria. When tested in a defined microbial community of accumulators and non-accumulators, duloxetine markedly altered the composition of the community through metabolic cross-feeding. We further validated our findings in an animal model, showing that bioaccumulating bacteria attenuate the behavioural response of Caenorhabditis elegans to duloxetine. Together, our results show that bioaccumulation by gut bacteria may be a common mechanism that alters drug availability and bacterial metabolism, with implications for microbiota composition, pharmacokinetics, side effects and drug responses, probably in an individual manner.

所属学科：
生物化学
微生物学


众所周知，被称为人类“第二大脑”的肠道微生物组包含已知数百种不同种类的细菌群落，它们与人类健康和疾病密切相关，如肥胖症、心血管疾病、2型糖尿病、癌症，以及抑郁症和老年痴呆症等精神类疾病。此前，大量研究已经证实，肠道菌群的组成因人而异，健康人的具有很大的相似程度；而不健康的人，在细菌组成上则显示出很大差异。

当肠道中引发疾病的促炎反应和对抗疾病的抗炎反应间的平衡被打破，人就会生病，生病自然少不了吃药。然而，为什么有些人药没少吃，却迟迟等不来药效？



北京时间9月9日，发表在《Nature》上的一项最新研究中，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）和英国剑桥大学医学研究委员会（MRC）领导的研究团队部分解答了这一疑团：由于肠道菌群组成的个体差异，导致一些常见药物在细菌内积累，并间接改变了细菌的功能和组成，可能直接影响药物的有效性和副作用。也就是说，细菌自己“私藏”了药物，而不对其进行化学修饰，从而降低药物对身体的可用性。



早期的研究表明，细菌可以对某些药物进行化学修饰，这一过程称为生物转化，这被认为是细菌影响药物可用性的主要方式。药物与细菌的相互作用可以降低细菌的适应性，或通过生物转化改变药物的可用性，而这对药物的活性和疗效会产生积极或消极的影响。



在这项新研究中，为了扩大细菌对药物作用的认识，研究人员系统地分析了15种常见的人类靶向药物（12种口服小分子药物）与25种人类肠道细菌代表菌株的相互作用。这些药物包括消炎药、抗抑郁药物和糖尿病药物等，它们会对个体产生不同的影响，包括肠道问题和体重增加等副作用。



研究人员测试了每一种药物如何与选定的细菌菌株相互作用，总共进行了375次细菌-药物测试，从而发现了70种细菌与药物之间的相互作用，其中29种是完全未知的。




在这29种新的相互作用中，有17种药物没有经过化学修饰就已经在细菌内部积累了。



研究人员表示，由于肠道菌群组成的不同，个体之间存在很大差异。但在该实验中，他们甚至看到了同一种细菌不同菌株之间的差异。



研究人员发现，抗抑郁药度洛西汀和抗糖尿病药罗格列酮会在细菌中生物积累（bioaccumulation，也称生物蓄积）；哮喘药物孟鲁司特和慢阻肺药物罗氟司特这两种药会被一些细菌生物积累，而被另一些细菌化学修饰。



他们还发现，药物的生物积累改变了细菌的代谢。例如，抗抑郁药物度洛西汀与细菌内的几种代谢酶结合，改变了它们分泌的代谢物。



研究人员随后用5种常见肠道细菌培养了一个小群落，发现度洛西汀不仅会显著改变菌群的平衡，还改变了积累药物的细菌产生的分子，而其他细菌以这些细菌为食。因此，消耗药物的细菌生长得更多，造成菌群组成失衡。



接下来，研究人员使用秀丽隐杆线虫作为模型系统研究了度洛西汀的生物积累对宿主反应的影响。结果表明，度洛西汀也是在一些细菌中积累。与没有积累度洛西汀的细菌一起生长的线虫相比，在暴露于度洛西汀后，线虫的行为发生了改变。这与此前观察到的结果一致。



总之，该研究发现，由于肠道细菌的生物积累，宿主靶向药物的治疗效果会通过两种方式进行调节：一种是通过减少药物的可用性产生的主要影响；另一种是通过改变代谢物分泌产生的次要影响，后者可以导致菌群组成的变化，这与一些药物吃完没有效果，或副作用密切相关。

研究人员表示，有必要在其他模型系统或临床环境中进一步研究肠道细菌-药物-宿主的相互作用。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03891-8

https://www.linkresearcher.com/t ... d-9105-f9125cd83066

Nature：重磅级发现！常见药物或能在人类机体肠道菌群中积累 或会降低药物的有效性且能改变肠道微生物组的功能！：

http://news.bioon.com/article/6790900.html



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