Nat:嗅觉受体机制与其他感官大不相同 脑经受体组合辩清气味

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嗅觉受体的工作机制，与其他感官大不相同｜Nature

气味有数以百万计不同种类，每种气味都由数百个分子组成，在形状、大小和属性上都有很大的不同。“嗅觉系统必须用仅有的几百个甚至更少的嗅觉受体来识别大量的分子。很明显，它不得不演化出一种与其他感官系统不同的机制。”  （受体家族有大量变体。） 嗅觉受体形成一个离子通道（即允许带电粒子流动的孔洞），只有当受体遇到其目标气味时才会打开通道，最终激活启动嗅觉的感觉细胞。 大脑可以通过受体组合的激活模式来弄清气味的情况。本文是嗅觉关联的基础科学研究论文。本论文对年老智力衰退、阿尔茨海默病（老年痴呆）、帕金森氏症（震颤麻痹）、新冠病毒肺炎等疾病嗅觉障碍机理的研究等有一定的参考价值。
脑经受体组合辩清气味

科研圈

2021/09/13

论文
论文标题：The structural basis of odorant recognition in insect olfactory receptors
作者：del Mármol, Josefina, Yedlin, Mackenzie A., Ruta, Vanessa
期刊：Nature
发表时间：2021/08/04
数字识别码：10.1038/s41586-021-03794-8
摘要：Olfactory systems must detect and discriminate amongst an enormous variety of odorants1. To contend with this challenge, diverse species have converged on a common strategy in which odorant identity is encoded through the combinatorial activation of large families of olfactory receptors1,2,3, thus allowing a finite number of receptors to detect a vast chemical world. Here we offer structural and mechanistic insight into how an individual olfactory receptor can flexibly recognize diverse odorants. We show that the olfactory receptor MhOR5 from the jumping bristletail4 Machilis hrabei assembles as a homotetrameric odorant-gated ion channel with broad chemical tuning. Using cryo-electron microscopy, we elucidated the structure of MhOR5 in multiple gating states, alone and in complex with two of its agonists—the odorant eugenol and the insect repellent DEET. Both ligands are recognized through distributed hydrophobic interactions within the same geometrically simple binding pocket located in the transmembrane region of each subunit, suggesting a structural logic for the promiscuous chemical sensitivity of this receptor. Mutation of individual residues lining the binding pocket predictably altered the sensitivity of MhOR5 to eugenol and DEET and broadly reconfigured the receptor’s tuning. Together, our data support a model in which diverse odorants share the same structural determinants for binding, shedding light on the molecular recognition mechanisms that ultimately endow the olfactory system with its immense discriminatory capacity.

所属学科：
结构生物学

（领研网导读 阿金）为了探测区分各种气味，不同物种拥有相同的策略，结合嗅觉受体家族的活性将气味编码。本研究揭示了灵活识别不同气味的单个嗅觉受体结构和机制。发现古口目Machilis hrabei的嗅觉受体MhOR5可组装成同源四聚体气味门控离子通道，具备广泛的化学适应性。同时还解析了MhOR5多个门控状态下，单独以及结合两种激动剂情况下的冷冻电镜结构。结果为理解嗅觉系统识别机制提供新思路。







嗅觉受体中有一个离子通道（蓝色），遇到其目标气味时才会打开（粉色）。图片来源：Laboratory of Neurophysiology and Behavior at The Rockefeller University



来源 Rockefeller University

翻译 管榕

编辑 戚译引



所有的感官都必须应对这个世界丰富的信息，但没有什么能与嗅觉系统所面临的挑战相比。我们的眼睛只需要三种受体就能感觉到彩虹的所有颜色，这是因为不同的色调是以光波的形式出现的，而光波只在频率这一个维度上变化。然而，这个活力四射，五彩缤纷的颜色世界与复杂的化学世界相比就显得微不足道了。气味有数以百万计不同种类，每种气味都由数百个分子组成，在形状、大小和属性上都有很大的不同。比如，咖啡的味道由 200 多种化学成分组成，其中每一种成分都有不同的结构，而且实际上没有一种成分单独闻起来就有咖啡的味道。



美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）的神经科学家 Vanessa Ruta 说：“嗅觉系统必须用仅有的几百个甚至更少的嗅觉受体来识别大量的分子。很明显，它不得不演化出一种与其他感官系统不同的机制。”



在一项新的研究中，Ruta 和她的同事通过首次揭示了嗅觉受体工作时的分子视图，为几十年来的气味识别问题提供了答案。



这项发表在《自然》（Nature）杂志上的研究结果显示，嗅觉受体确实遵循一种在神经系统的其他受体中很少见的逻辑。虽然大多数受体的形状是精确的，只与少数特定的分子以类似钥匙和锁的方式配对，但大多数嗅觉受体都可以与大量不同分子结合。它们能与多种气味配对的通用性，使每个受体都能够对许多化学成分作出反应。因此，大脑可以通过受体组合的激活模式来弄清气味的情况。





图片来源：Pixabay



嗅觉受体是在 30 年前发现的，但科学家们一直未能真正仔细观察嗅觉受体，并破译其结构和机制。部分原因是这些受体并不适合常用的分子成像方法。更为复杂的是，这些嗅觉受体的偏好似乎没有任何规律或理由，一个单独的嗅觉受体可以对结构和化学上都不同的化合物作出反应。Ruta 实验室的博士后 Josefina del Mármol 说：“为了对气味识别机制形成基础的理解，我们需要知道单一受体如何识别多种不同的化学物质。这个问题是嗅觉系统工作方式的一个关键特征，但这其中一直是谜团重重。”



因此，Ruta、del Mármol 以及实验室的研究助理 Mackenzie Yedlin 利用最新的低温电子显微镜，着手分析单个嗅觉受体的结构。这项技术通过向冷冻标本发射电子来表现极小的三维分子结构，其范围可缩小至单个原子。



该小组研究了一种名叫石蛃（Machilis hrabei）的地栖昆虫，其基因组最近经过测序，被发现只有五种嗅觉受体。尽管这种昆虫的嗅觉系统很简单，但它的受体属于一个庞大的受体家族，在数十万种不同的昆虫物种中发现了约数千万个变体。这些受体极具多样性，但是它们的功能是相同的。嗅觉受体形成一个离子通道（即允许带电粒子流动的孔洞），只有当受体遇到其目标气味时才会打开通道，最终激活启动嗅觉的感觉细胞。



研究人员选择了 OR5，一种来自这种昆虫的受体，具有广泛的识别能力，对研究人员测试的 60% 的小分子都有反应。



随后，他们分别检查了 OR5 单个受体的结构，以及与丁香酚（一种常见的气味分子）或与 DEET（驱虫剂，一种胺类分子）相结合的结构。Ruta 说：“通过比较这三种结构，我们学到了很多东西。很有趣的是，在未与丁香酚或 DEET 结合的结构中，受体孔洞是封闭的；但在受体与丁香酚或 DEET 结合的结构中，可以观察到孔洞的扩张，这为离子流动提供了一个通道。”



通过这些结构，研究小组仔细研究了这两种化学性质不同的分子到底在哪里以及如何与受体结合。关于嗅觉受体与分子的相互作用，一直有两种观点。一种观点认为，为了区分大量的分子，受体已经进化到可以对分子的一部分决定性的特征（如其形状的一部分）做出反应。其他研究人员则提出，每个受体的表面同时有多个“口袋”，使其能够容纳多个不同的分子。



然而，Ruta 表示：“这并不是我们看到的情况。”结果表明，DEET 和丁香酚都在相同的位置结合，并且与受体中的一个小“口袋”完全匹配。令人惊讶的是，与“口袋”相连的氨基酸并没有与气味剂形成强烈的、有选择性的化学键，而只是形成弱键。在大多数其他系统中，受体和它们的目标分子是良好的化学匹配，而在这里它们似乎更像是友好的熟人。Ruta 说：“这些非特异性的化学作用使不同的气味被识别。通过这种方式，受体对一个特定的化学特征没有选择性。相反，受体可以更广泛地识别气体的化学性质。”



正如计算模型所显示的，同一个“口袋”可以以同样的方式容纳许多其他气味分子。



但 Ruta 说，受体的广泛性并不意味着没有特异性。尽管每个受体都对需多种分子有反应，但它对其他分子并不敏感。此外，位于结合点的氨基酸的简单突变便可以明显地重新配置受体，改变它更偏好结合的分子。这项发现也有助于解释昆虫是如何进化出数百万种气味受体，以适应多样的生活方式和栖息地。



Ruta 说，这些发现可能解释了许多其他嗅觉受体的机制。“研究指出了气味识别的关键原理，不仅是昆虫，我们自己鼻子内的受体也必须检测并辨别丰富的化学世界。”



参考来源：

https://www.eurekalert.org/news-releases/924166

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03794-8

https://www.linkresearcher.com/t ... 4-adaa-887b3e752d29



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