《科学》:发育染色质程序决定黑色素瘤的致癌能力 开启基因

顾汉现

《科学》重要发现：每天都有几千个细胞在突变，它们为啥没有引起癌症？

发育染色质程序决定黑色素瘤的致癌能力

细胞环境——尤其是在该细胞中开启的特定基因——与基因突变合作，使细胞能够形成癌症。科学家称之为“致癌能力”。  开启基因

学术经纬

2021/09/03
论文
论文标题：Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma
作者：Arianna Baggiolini, Scott J. Callahan, Tuan Trieu, Mohita M. Tagore, Emily Montal, Joshua M. Weiss, Sam E. Tischfield, Yujie Fan, Nathaniel R. Campbell, Nathalie Saurat, Travis Hollmann, Theresa Simon-Vermot, Satish K. Tickoo, Barry S. Taylor, Richard Koche, Ekta Khurana, Lorenz Studer, Richard M. White

期刊：bioRxiv
发表时间：2020/05/10
数字识别码：10.1101/2020.05.09.081554
摘要：Oncogenes are only transforming in certain cellular contexts, a phenomenon called oncogenic competence. The mechanisms regulating this competence remain poorly understood. Here, using a combination of a novel human pluripotent stem cell (hPSC)-based cancer model along with zebrafish transgenesis, we demonstrate that the transforming ability of BRAFV600E depends upon the intrinsic transcriptional program present in the cell of origin. Remarkably, in both systems, melanocytes (MC) are largely resistant to BRAF. In contrast, both neural crest (NC) and melanoblast (MB) populations are readily transformed. Molecular profiling reveals that NC/MB cells have markedly higher expression of chromatin modifying enzymes, and we discovered that the chromatin remodeler ATAD2 is required for response to BRAF and tumor initiation. ATAD2 forms a complex with SOX10, allowing for expression of downstream oncogenic programs. These data suggest that oncogenic competence is mediated by developmental regulation of chromatin factors, which then allow for proper response to those oncogenes.

所属学科：
细胞生物学
药明康德内容团队编辑


就在此时此刻，我们的身体里有好几千个细胞正在发生突变。理论上说，这些DNA上的错误都可能导致癌症，但为什么我们很多人现在都活得好好的，身上一点癌症的迹象都没有？

传统观点认为，这是因为突变积累的数量还不够多。一个突变可能不是问题，但一旦突变多了，量变引起质变，癌症就会接踵而来。这一观点虽然容易理解，却并不总是正确。比如科学家们就曾找到一些同样的突变，有时会导致癌症，有时并不会。




2021年9月3日，顶尖学术期刊《科学》发表的一篇论文，为我们提供了关于癌症的最新洞见！科学家们指出，一个细胞是否会癌变，不光要看它携带的基因突变，还需要这些细胞恰好处在某些特定的发育阶段，恰好启动了某些特殊的基因。所谓天时地利，缺一不可。

这一研究起源于通讯作者Richard White教授在博后期间的科研经历。当时他正在研究斑马鱼中的黑色素瘤，发现其中有些细胞的基因表达情况更像是胚胎细胞，而另一些细胞则像是成熟的黑色素细胞。“为什么这些基因被开启了？它们对黑色素瘤的发育又有什么重要影响？” White教授问道。

为了回答这个问题，研究人员们使用基因编辑技术，对斑马鱼的BRAF基因进行了突变——这正是黑色素瘤中最为常见的基因突变之一，约一半的黑色素瘤中能找到BRAF基因突变。



图片来源：123RF


但他们还做了一个精妙的设计：他们选择了黑色素细胞的三个发育阶段，可以近似理解为早期、中期和成熟期。几个月后，他们发现只有早期和中期黑色素细胞里的BRAF基因突变会导致黑色素瘤，而在成熟期的黑色素细胞里，BRAF突变只会产生痣。

随后，研究人员们在人类细胞系以及小鼠中重复了这一实验，得到了同样的结论——只有在发育的早期和中期，BRAF基因才会引起黑色素细胞的癌变。

这是为什么呢？研究人员们进一步分析了黑色素细胞的不同发育阶段中，有哪些基因得到了激活。通过比对斑马鱼与人类的黑色素瘤，研究人员找到了一个关键——ATAD2基因。它只在早期和中期的黑色素细胞中被激活。

从功能上看，ATAD2蛋白是一个染色质修饰因子，它能结合在基因附近，促使这些基因表达。研究人员指出，ATAD2会在表观遗传学上“重启”一些只有在胚胎发育阶段才会表达的基因。换句话说，ATAD2是黑色素瘤展现出胚胎细胞特性的关键，而这些特性会被BRAF基因突变所利用，导致黑色素瘤。



图片来源：123RF


此后的研究证实了这一点。研究人员们发现如果ATAD2失去作用，那么黑色素细胞也不会发生癌变。相反，即便黑色素细胞已经发育成熟，此时引入ATAD2，也会引起癌变。这些结果清晰地表明ATAD2提供了癌变的环境。人类数据也表明，ATAD2水平较高的患者，他们的预后要更为糟糕。

“几十年来的标准看法认为癌症发生需要两类DNA突变，一类是致癌基因的激活，一类是抑癌基因的失活，”White教授说道，“一旦出现这两大现象，就会出现癌症。现在我们给这一模型加入了新一层要素——致癌能力。”

打个比方，如果说DNA突变是火柴，癌症是大火，那么能否引发癌症，还要看所处的环境是干燥的柴火，还是潮湿的柴火。柴火的干燥程度，就是细胞的致癌能力。当干柴遇到烈火，就会一发不可收拾。

参考资料：

[1] Arianna Baggiolini et al., (2021), Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma, Science, DOI: 10.1126/science.abc1048

[2] Why are only some cells ‘competent’ to form cancer? MSK scientists say context is key, Retrieved September 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926714

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abc1048

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.09.081554v1

https://www.linkresearcher.com/t ... 1-8125-12421e4cf014

https://www.linkresearcher.com/t ... e-a87f-39922a4fa57c

Science：为何仅一些携带促癌突变的细胞能够形成癌症？细胞环境是关键

https://news.bioon.com/article/6790627.html



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