Nat:内脏脂肪“燃脂”的神经免疫过程 神经环路下丘脑室旁核

邓文龙

缩小啤酒肚的对策终于来了？科学家首次揭示内脏脂肪“燃脂”的神经免疫过程

神经环路 下丘脑室旁核发出“燃脂”的指令。  接收到交感神经末梢发送的信号后，向淋巴ILC2发送信息，然后由ILC2命令脂肪细胞增强脂质代谢、消耗能量，避免过量脂肪引起胰岛素抵抗和肥胖的倾向。
视上核与室旁核均可产生催产素和加压素(抗利尿激素),但室旁核以分泌催产素为主。  

学术经纬

2021/08/25

论文
论文标题：Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit
作者：Cardoso, Filipa, Klein Wolterink, Roel G. J., Godinho-Silva, Cristina, Domingues, Rita G., Ribeiro, Hélder, da Silva, Joaquim Alves, Mahú, Inês, Domingos, Ana I., Veiga-Fernandes, Henrique

期刊：Nature
发表时间：2021/08/18
数字识别码：10.1038/s41586-021-03830-7
摘要：Signals from sympathetic neurons and immune cells regulate adipocytes and thereby contribute to fat tissue biology. Interactions between the nervous and immune systems have recently emerged as important regulators of host defence and inflammation1,2,3,4. Nevertheless, it is unclear whether neuronal and immune cells co-operate in brain–body axes to orchestrate metabolism and obesity. Here we describe a neuro-mesenchymal unit that controls group 2 innate lymphoid cells (ILC2s), adipose tissue physiology, metabolism and obesity via a brain–adipose circuit. We found that sympathetic nerve terminals act on neighbouring adipose mesenchymal cells via the β2-adrenergic receptor to control the expression of glial-derived neurotrophic factor (GDNF) and the activity of ILC2s in gonadal fat. Accordingly, ILC2-autonomous manipulation of the GDNF receptor machinery led to alterations in ILC2 function, energy expenditure, insulin resistance and propensity to obesity. Retrograde tracing and chemical, surgical and chemogenetic manipulations identified a sympathetic aorticorenal circuit that modulates ILC2s in gonadal fat and connects to higher-order brain areas, including the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Our results identify a neuro-mesenchymal unit that translates cues from long-range neuronal circuitry into adipose-resident ILC2 function, thereby shaping host metabolism and obesity.

所属学科：
神经科学
免疫学
药明康德内容团队编辑  



肥胖会引起一系列健康问题，而问题最大的肥胖类型要数内脏脂肪过度积累引起的肥胖，外观的表现就是腹部的“游泳圈”、“啤酒肚”。腹腔深处，脂肪包围着重要的器官，为各种基本功能提供支持；但是如果内脏脂肪过于丰富，对邻近组织和器官就会产生慢性炎症等负面影响。



▲内脏脂肪过多容易出现代谢问题（图片来源：123RF）

过量的内脏脂肪非常危险，而且还很难消除。一些研究发现，即便管住嘴刻意少吃，也很难有效减少腹部脂肪。


葡萄牙Champalimaud研究与诊断中心的科研小组决定着手探索“自然燃脂”的机制，希望从中找出潜在的临床应用。最近，他们的研究成果登上了顶尖学术期刊《自然》。在这篇论文中，研究人员首次揭示了神经系统和免疫系统通过相互作用指导内脏脂肪存储的过程。这一发现为对抗肥胖和肥胖相关疾病提供了多种新的对策。




很多人或许以为内脏脂肪就是均匀的一大坨油脂，实际上里面除了脂肪细胞，还含有神经纤维和多种类型的细胞，包括免疫细胞。

其中一种叫ILC2（2型天然淋巴细胞）的免疫细胞引起了这支研究小组的注意。“ILC2在很多组织和器官里对各种免疫功能至关重要，包括维持脂肪组织的健康状态。”研究一作Ana Filipa Cardoso博士介绍。



▲如何消耗脂肪细胞储存的能量（图片来源：参考资料[2]；Credit：@dustinhumes_photography）

他们发现，内脏脂肪中，神经末梢与ILC2之间的交流需要一个关键的“中介”：间充质细胞（mesenchymal cell）。

这一发现出人意料，因为很长时间以来，间充质细胞只被看作是组织中的“脚手架”。研究负责人Henrique Veiga-Fernandes教授说：“间充质细胞一直以来被广泛忽视，直到最近十多年，科学家们才发现，间充质细胞发挥多种重要的积极作用。”

一系列实验指出，脂肪组织中的间充质细胞就像翻译，接收到交感神经末梢发送的信号后，向ILC2发送信息，然后由ILC2命令脂肪细胞增强脂质代谢、消耗能量，避免过量脂肪引起胰岛素抵抗和肥胖的倾向。研究人员指出，间充质细胞在内脏脂肪组织中扮演的角色，非常适合用来精准调节其他细胞的活动。



▲细胳膊细腿也可能是内脏脂肪过多的“瘦胖子”（图片来源：123RF）


在确认了内脏脂肪的这一燃脂机制后，研究小组继续追溯源头，寻找交感神经末梢的信号是从哪里来的。“内脏脂肪中的神经纤维属于外周神经系统，但它们不是‘老板’，它们受到大脑所属的中枢神经系统的指挥。” Cardoso博士解释。

利用逆行示踪技术和外科手术、化学遗传学等操作，最终研究人员确认，下丘脑室旁核（PVH）位于这条神经环路的上级指挥中心。下丘脑在大脑底部，是一系列重要过程的控制中心，包括新陈代谢、生殖、胃肠道和心血管功能。

“这一发现意义重大。”Veiga-Fernandes教授说，“我们第一次发现这样的神经环路，这条长距离的神经环路将大脑信息转化为与肥胖有关的免疫功能。”



▲神经免疫过程调节内脏脂肪能量消耗的示意图（图片来源：参考资料[1]）



这一发现进一步引出了许多新的问题，例如，是什么触发下丘脑室旁核发出“燃脂”的指令，与特定的饮食或锻炼有关吗？还是依赖内部的代谢信号？找出这些问题的答案，对于预防和治疗肥胖具有指导意义。

研究小组表示，在他们揭示的长距离、多步骤过程中，有多个可能的切入点，有望调节内脏脂肪燃烧，对抗肥胖并降低心血管疾病、癌症等与肥胖有关的疾病的风险。

据Veiga-Fernandes教授期待，目前研究机构下属的初创公司LiMM正在计划靶向神经免疫过程，转化为创新的治疗方法。期待研究人员的发现早日带来临床应用。


参考资料：
[1] Filipa Cardoso et al., (2021) Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03830-7
[2] Scientists decipher how neuro-immune interactions burn deep fat. Retrieved Aug. 20, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/925297

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03830-7

https://www.linkresearcher.com/t ... e-8d17-b9b87066d6d9



下丘脑的一个核团(神经胞体的集群)。室旁核紧贴第三脑室,上达下丘脑沟,位于视上核的背、尾侧。室旁核及视上核神经元的轴突组成视上垂体束,止于垂体后叶。此束为运送催产素和抗利尿素的通路。视上核与室旁核均可产生催产素和加压素(抗利尿激素),但室旁核以分泌催产素为主。



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