《自然》：肝癌创新组合疗法有望克服耐药问题 复合

顾汉现

《自然》：肝癌创新组合疗法有望克服耐药问题

药明康德

2021/07/26

论文
论文标题：EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib
作者：Haojie Jin, Yaoping Shi, Yuanyuan Lv, Shengxian Yuan, Christel F. A. Ramirez, Cor Lieftink, Liqin Wang, Siying Wang, Cun Wang, Matheus Henrique Dias, Fleur Jochems, Yuan Yang, Astrid Bosma, E. Marielle Hijmans, Marnix H. P. de Groot, Serena Vegna, Dan Cui, Yangyang Zhou, Jing Ling, Hui Wang, Yuchen Guo, Xingling Zheng, Nikita Isima, Haiqiu Wu, Chong Sun, Roderick L. Beijersbergen, Leila Akkari, Weiping Zhou, Bo Zhai, Wenxin Qin, René Bernards

期刊：Nature
发表时间：2021/07/21
数字识别码：10.1038/s41586-021-03741-7
摘要：Hepatocellular carcinoma (HCC)—the most common form of liver cancer—is an aggressive malignancy with few effective treatment options1. Lenvatinib is a small-molecule inhibitor of multiple receptor tyrosine kinases that is used for the treatment of patients with advanced HCC, but this drug has only limited clinical benefit2. Here, using a kinome-centred CRISPR–Cas9 genetic screen, we show that inhibition of epidermal growth factor receptor (EGFR) is synthetic lethal with lenvatinib in liver cancer. The combination of the EGFR inhibitor gefitinib and lenvatinib displays potent anti-proliferative effects in vitro in liver cancer cell lines that express EGFR and in vivo in xenografted liver cancer cell lines, immunocompetent mouse models and patient-derived HCC tumours in mice. Mechanistically, inhibition of fibroblast growth factor receptor (FGFR) by lenvatinib treatment leads to feedback activation of the EGFR–PAK2–ERK5 signalling axis, which is blocked by EGFR inhibition. Treatment of 12 patients with advanced HCC who were unresponsive to lenvatinib treatment with the combination of lenvatinib plus gefitinib (trial identifier NCT04642547) resulted in meaningful clinical responses. The combination therapy identified here may represent a promising strategy for the approximately 50% of patients with advanced HCC who have high levels of EGFR.

所属学科：
医学
药明康德内容团队编辑

肝癌是世界上最常见的癌症类型之一，根据世界卫生组织的统计，中国肝癌的发病人数和死亡人数都接近全球的一半。由于肝癌早期症状不明显且进展迅速，约80%的患者在确诊时就已经失去手术切除的机会。目前对晚期肝癌的一线疗法包括索拉非尼（sorafenib），仑伐替尼（lenvatinib），以及PD-L1抑制剂Tecentriq与VEGF抗体Avastin构成的组合疗法，然而仍然有相当一部分患者对这些疗法没有应答。

日前，由中国与荷兰科学家组成的联合团队在《自然》杂志上发表的一项研究显示，在对仑伐替尼无效的中晚期肝癌患者中，将EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）与仑伐替尼联用，能够打破肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌进展。研究人员指出，由于52.6%的肝细胞癌高度表达EGFR，因此这一新治疗组合有望为广泛肝癌患者造福。




仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等多种激酶。在临床试验中， 仑伐替尼治疗肝细胞癌的总缓解率只有24.1%，因此开发能够改善临床效益的组合疗法成为当务之急。

在这篇论文中，研究人员使用基于CRISPR-Cas9的高通量筛选技术来寻找和仑伐替尼产生协同作用的激酶靶点。基于CRISPR的高通量筛选技术能够在癌细胞系中特异性地敲除单个激酶基因，如果敲除这个基因导致细胞对仑伐替尼的敏感性增强，那么在接受仑伐替尼处理之后，携带相关基因的癌细胞的比例就会下降。



▲基于CRISPR-Cas9的高通量筛选技术操作流程（图片来源：参考资料[1]）

实验结果发现，将EGFR从细胞中敲除会显著增加肿瘤细胞对仑伐替尼的敏感性。基于这一发现，研究人员在两种肝癌模型中检验了EGFR抑制剂吉非替尼和仑伐替尼联用的效果。实验结果显示，两者联用显著缩小了高度表达EGFR的肿瘤的体积。



▲吉非替尼和仑伐替尼联用在两种不同动物模型中显著缩小肿瘤体积（图片来源：参考资料[1]）

为什么抑制EGFR能够提高肝细胞癌对仑伐替尼的敏感性呢？进一步研究发现，肝癌细胞在接受仑伐替尼处理后会激活EGFR–PAK2–ERK5信号级联通路。PAK2能够激活FGFR的下游靶点MEK1/2，让癌细胞绕过仑伐替尼对FGFR的抑制。而吉非替尼通过抑制EGFR，阻断了这一反馈信号通路的激活，从而提高了癌细胞对仑伐替尼的敏感性。



▲FGFR和EGFR信号通路之间的相互作用（图片来源：参考资料[1]）

那么，这一疗法在临床试验中的效果如何？研究人员在12名已经接受过仑伐替尼治疗，并且产生耐药性的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。试验结果显示，在接受4-8周组合疗法治疗后，12名患者中4名患者获得确认的部分缓解，4名患者疾病稳定。其中一名应答出色的患者在接受联合治疗4周后，肿瘤负担降低76.5%。研究人员正在扩展这一临床试验入组的患者人数，力求在更多的患者身上验证这一结果。



▲吉非替尼和仑伐替尼联用的初步临床试验结果（图片来源：参考资料[1]）


近年来，免疫疗法在治疗肝细胞癌方面也获得了突破，PD-L1抑制剂Tecentriq与VEGF抗体Avastin构成的组合疗法在3期临床试验中，与索拉非尼相比，作为一线疗法显著改善了晚期肝细胞癌患者的总生存期。基于免疫疗法的组合疗法正在成为肝细胞癌治疗的一个重要研发方向。

值得一提的是，在具备免疫反应的小鼠模型中，吉非替尼和仑伐替尼联用，还导致CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞对肿瘤的浸润增加，而且具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞的数目减少。这意味着这一组合疗法有可能重塑肿瘤微环境，从而改善其它组合疗法的治疗效果。

我们期待随着对肝癌发生和发展机制的进一步深入了解，研究人员能够开发出更多更好的组合疗法，为患者造福。

参考资料：

[1] Jin et al., (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7

[2] Smart combination therapy for liver cancer tackles drug resistance. Retrieved July 25, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2 ... y-liver-cancer.html



注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03741-7

https://www.linkresearcher.com/t ... d-b33e-b3eeaf989271



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