Nat:心梗死离年轻人近,治疗靶点 抑损心肌微管蛋白酶降心衰

邓文龙

心梗（猝？）死离年轻人越来越近，剑桥华人学者找到潜在治疗靶点  抑损心肌微管蛋白酶降心衰

学术经纬

2021/05/27

论文
论文标题：MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination
作者：Xian Yu, Xiao Chen, Mamta Amrute-Nayak, Edward Allgeyer, Aite Zhao, Hannah Chenoweth, Marc Clement, James Harrison, Christian Doreth, George Sirinakis, Thomas Krieg, Huiyu Zhou, Hongda Huang, Kiyotaka Tokuraku, Daniel St Johnston, Ziad Mallat, Xuan Li

期刊：Nature
发表时间：2021/05/26
数字识别码：10.1038/s41586-021-03573-5
摘要：Myocardial infarction is a major cause of premature death in adults. Compromised cardiac function after myocardial infarction leads to chronic heart failure with systemic health complications and a high mortality rate1. Effective therapeutic strategies are needed to improve the recovery of cardiac function after myocardial infarction. More specifically, there is a major unmet need for a new class of drugs that can improve cardiomyocyte contractility, because inotropic therapies that are currently available have been associated with high morbidity and mortality in patients with systolic heart failure2,3 or have shown a very modest reduction of risk of heart failure4. Microtubule detyrosination is emerging as an important mechanism for the regulation of cardiomyocyte contractility5. Here we show that deficiency of microtubule-affinity regulating kinase 4 (MARK4) substantially limits the reduction in the left ventricular ejection fraction after acute myocardial infarction in mice, without affecting infarct size or cardiac remodelling. Mechanistically, we provide evidence that MARK4 regulates cardiomyocyte contractility by promoting phosphorylation of microtubule-associated protein 4 (MAP4), which facilitates the access of vasohibin 2 (VASH2)—a tubulin carboxypeptidase—to microtubules for the detyrosination of α-tubulin. Our results show how the detyrosination of microtubules in cardiomyocytes is finely tuned by MARK4 to regulate cardiac inotropy, and identify MARK4 as a promising therapeutic target for improving cardiac function after myocardial infarction.

所属学科：
医学
药明康德内容团队



最近几年，我们时不时听到年轻人因为心梗突然猝死的新闻，这与他们的生活状态不无关系。一方面，现在年轻人的工作压力越来越大，持续过劳；另一方面，常吃外卖、久坐不动等生活习惯也进一步影响了身体健康。事实上，心梗已经是成年人最主要的猝死原因之一。而在今日，剑桥大学Xuan Li团队在顶尖学术期刊《自然》杂志上在线发表的一项最新研究，有望让我们找到心梗的潜在治疗靶点。



▲本研究的通讯作者Xuan Li教授（图片来源：剑桥大学官网）



在心梗发生后，由于心脏缺血，大量心肌细胞会死亡，剩余存活的心肌细胞也会丧失功能。即便没有猝死，也会造成患者的心血管功能受损，引起慢性心衰和系统性的健康问题。先前研究发现，在心衰引起的缺血性心脏病患者中，微管的脱酪氨酸作用（microtubule detyrosination）会出现上调，而抑制这一现象，能够改善心肌细胞的收缩能力。但这背后的调节机制一直没有得到有效阐明。

研究人员们指出，微管的稳定性受到微管相关蛋白（microtubule-associated proteins，MAPs）的调控，而MARK4又是一个在心脏表达的保守激酶，能对许多微管相关蛋白进行磷酸化修饰。为了评估MARK4在缺血性心脏病中扮演的角色，研究人员们使用了一种冠状动脉左前降支进行永久结扎的小鼠模型，诱导大面积的心梗发生。如同他们预期，在心梗发生的3-5天后，Mark4 mRNA与MARK4蛋白表达水平都达到峰值，且MARK4蛋白几乎只存在于富含细胞骨架的部分。



▲缺乏MARK4，反而能对心肌细胞进行保护（图片来源：参考资料[1]）


另一方面，缺乏MARK4的小鼠能保有相当比例的左心室射血分数，表明它们的心脏功能受损有限。与对照组相比，它们的数值要高出63.6%。后续的功能性研究也表明，缺乏MARK4的小鼠，其心肌细胞的肌节缩短水平更强，表明这种蛋白的确会在心梗后影响心肌细胞的功能。

那么MARK4与微管的脱酪氨酸作用有关吗？在缺乏MARK4的小鼠体内，研究人员们提取出的样本里，脱酪氨酸的微管水平显著更低。后续研究也发现，一种可以逆转微管脱酪氨酸现象的连接酶，在缺乏MARK4的小鼠中失去了自己的效果，进一步说明在这些小鼠体内，已经没有太多脱酪氨酸的微管了。综合这些结果，研究人员们认为MARK4能调节微管的脱酪氨酸，从而调控心肌的收缩力。



▲本研究有望找到在心梗后改善心脏功能的潜在新靶点（图片来源：参考资料[1]）


最后，研究人员们找到了MARK4的作用机理。他们发现MARK4能促进MAP4蛋白的磷酸化，从而让一种叫做VASH2的微管蛋白羧肽酶更容易前往微管处，进行脱酪氨酸。这些结果表明心肌细胞中的微管脱酪氨酸化受到了MARK4的精准调控，也表明MARK4有望成为一个潜在的新靶点，在心梗后改善心脏的功能。

参考资料：

[1] Yu, X., Chen, X., Amrute-Nayak, M. et al. MARK4 controls ischaemic heart failure throughttps://www.nature.com/articles/s41586-021-03573-5h microtubule detyrosination. Nature (2021).

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03573-5

https://www.linkresearcher.com/t ... d-ba81-dd2693b4046e



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