《Nature》首例靈長類長壽基因SIRT6成功敲除 育遲衰老死

顾汉现

《Nature》大發現！首例靈長類長壽基因SIRT6成功敲除

育遲衰老死

2018/8/24/ 實習記者吳佳穎 編譯

發表於 2018-08-24 作者 實習記者吳佳穎 — 暫無迴響 ↓

（圖片來源：網路）

中國科學院動物研究所和生物物理研究所的研究團隊，透過靈長類動物模型、人類幹細胞及基因編輯技術，經多年努力後終敲除特定長壽基因 SIRT6，該項成果為首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。其研究於近日（18-8/22）刊登於《Nature》雜誌上。

過去，人們就發現 SIR2 基因具延長酵母菌的作用，因此得名「長壽基因」。齧齒類動物的 SIRT6 基因為 SIR2 之同源基因，當時被認為可能具有調控生命長度的功能。

過去的研究結果表示，過量的 SIRT6 表達可延長雄性小鼠的性命；反之，則會出現骨質疏鬆、脊柱彎曲等衰老的症狀。雖然發現 SIRT6 在齧齒類具有延長性命功能，但當時卻沒有相關研究指出該基因在靈長類亦具相同的基因表現。

近期，研究團隊成功敲除靈長類之 SIRT6 基因。結果發現，與敲除 SIRT6 基因的小鼠不同，嚙齒類敲除該基因將使其加速老化，但敲除該基因之食蟹猴即在出生數小時內便死亡。雖然靈長類並未顯示出加速衰老的現象，卻發現有嚴重的發育遲緩，包括腦、肌肉及各器官組織，皆明顯顯示其胚胎發育尚未成熟的特徵。

另外，另一項人類幹細胞相關的研究表明，SIRT6 基因的缺乏亦可阻礙人類神經幹細胞向功能性神經細胞的分化，致使腦部發育遲緩。

此次研究作為基因與發育衰老領域一項嶄新的里程碑。不僅首次展現靈長類與嚙齒類動物缺乏 SIRT6 基因所表現衰老現象之差異，也為人類幹細胞、發育衰老及相關疾病研究奠定了十分重要的基礎。

資料來源：https://www.nature.com/articles/d41586-018-05970-9

http://big5.xinhuanet.com/gate/b ... /23/c_129938006.htm

https://www.gbimonthly.com/2018/08/30961/



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顾汉现

发布时间： 2012年2月22日

sirtuin SIRT6调节雄性小鼠的寿命

Yariv Kanfi，肖珊娜·奈曼（Shoshana Naiman）盖尔·阿米尔（Gail Amir），维多利亚·佩什蒂（Victoria Peshti）盖·辛曼（Guy Zinman）利亚特·纳胡（Liat Nahum）齐夫·巴尔·约瑟夫（Ziv Bar-Joseph）和海姆·科恩（Haim Y. Cohen）
自然 体积 483， 页数218–221（2012）

抽象的
在过去的一个世纪中，人类寿命的显着增加使我们面临着巨大的医学挑战。为了应对这些挑战，必须了解和控制决定健康衰老的机制。Sirtuins是高度保守的脱乙酰基酶，已被证明可调节酵母，线虫和果蝇1的寿命。然而，sirtuins在调节蠕虫和苍蝇寿命中的作用最近引起了争议2。此外，尚不清楚七个哺乳动物沉默调节蛋白，SIRT1至SIRT7（酵母沉默调节蛋白Sir2的同源物）在调节寿命中的作用3。在这里我们显示了过度表达Sirt6的雄性而非雌性转基因小鼠（参考文献4）的寿命比野生型小鼠长得多。基因表达分析揭示了雄性Sirt6转基因小鼠和雄性野生型小鼠之间的显着差异：转基因雄性小鼠的血清血清胰岛素样生长因子1（IGF1）水平较低，胰岛素样生长因子结合蛋白1水平较高，而主要小鼠的磷酸化水平却发生了改变IGF1信号的组成部分，在寿命调节中的关键途径5。这项研究显示了瑟土因家族成员对哺乳动物寿命的调节，并且对与年龄有关的疾病具有重要的治疗意义。

https://www.nature.com/articles/nature10815



Cell：活性更强的长寿基因SIRT6意味着更长的寿命？
来源：本站原创 2019-05-04 15:12
2019年5月4日讯/生物谷BIOON/---几个世纪以来，探险家们一直梦想着能有不老泉，它的泉水具有治疗作用，能使老年人恢复活力，并无限期地延长寿命。

然而，在一项新的研究中，来自美国罗切斯特大学的研究人员发现了更多的证据表明长寿的关键在于一个称为SIRT6的基因。他们发现基因SIRT6在具有更长寿命的物种中负责更高效的DNA修复。这一发现揭示了开发抗衰老干预措施的新靶标，可能有助于阻止年龄相关性疾病。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species”。论文通讯作者为罗切斯特大学生物学教授Vera Gorbunova和Andrei Seluanov。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.043。

不可避免的双链断裂

随着人类和其他哺乳动物年龄的增长，它们的DNA越来越容易断裂，这可能导致基因重排和突变---癌症和衰老的标志。出于这个原因，人们长期以来假设DNA修复在决定有机体的寿命方面起着重要作用。虽然吸烟等行为会加剧DNA中的双链断裂（DSB），但是这种断裂本身是不可避免的。论文共同作者、罗切斯特大学生物医学遗传学教授Dirk Bohmann 说道，“它们总是在体内存在着，即使你是超级健康的。DSB存在的主要原因之一是氧化损伤，这是因为我们需要氧气来呼吸，这种断裂是不可避免的。”

Bohmann说，相比于寿命较长的有机体，像老鼠这样的有机体在相对较短的生命中积累DNA双链断裂的机会较小。“但是，如果你想活50年左右，那么就需要构建一个系统来修复这些断裂。”

长寿基因

SIRT6通常被称为“长寿基因（longevity gene）”，这是因为它在排列蛋白和招募修复DNA断裂的酶方面发挥着重要作用；另外，缺乏这个基因的小鼠过早衰老，而携带这个基因额外拷贝的小鼠则活得更长。这些研究人员猜测如果更有效的DNA修复是更长寿命所必需的，那么寿命更长的有机体可能进化出更有效的DNA修复调节因子。 SIRT6活性因此在长寿物种中增强了吗？

为了验证这个观点，这些研究人员分析了18种寿命从3年（小鼠）到32年（裸鼹鼠和海狸）的啮齿类动物物种的DNA修复。他们发现具有较长寿命的啮齿类动物也经历了更有效的DNA修复，这是因为它们的SIRT6基因的表达产物---SIRT6蛋白---更为强效。这也就是说，SIRT6在每个物种中都不相同。相反，这个基因与长寿共同进化，变得更有效，因此具有更强SIRT6活性的物种活得更长。Bohmann说，“SIRT6蛋白似乎是寿命的主要决定因素。我们证实如果在细胞水平上，这种DNA修复效果更好，那么在有机体水平上，就具有更长的寿命。”

这些研究人员随后分析了小鼠中发现的较弱的SIRT6蛋白与海狸中发现的较强的SIRT6之间的分子差异。Gorbunova说，他们鉴定出5个氨基酸负责让更强的SIRT6蛋白“在修复DNA方面更具活性，在酶功能方面表现更好”。当他们分别将海狸和小鼠SIRT6插入到人体细胞中时，海狸SIRT6要比小鼠SIRT6更好地减少应激诱导的DNA损伤。相比于携带着小鼠SIRT6的果蝇，海狸SIRT6也更好地延长了携带海狸SIRT6的果蝇的寿命。

具有更为强效的SIRT6的物种？

Seluanov说，虽然看起来人类SIRT6在功能上已得到优化，但“还有比人类更长寿的其他物种”。这项研究的后续步骤涉及分析那些比人类更长寿的物种---比如可以存活200多年的北极露脊鲸（bowhead whale）---是否已经进化出更为强效的SIRT6基因。

Gorbunova说，最终目标是阻止人类中的年龄相关性疾病。“如果由于DNA因年龄的增加变得杂乱而患上疾病，那么我们就能利用这样的研究来制定可以延缓癌症和其他退行性疾病的干预措施。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xiao Tian et al. SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.043.

https://www.cell.com/cell/fullte ... 47%3Fshowall%3Dtrue

https://news.bioon.com/article/6737573.html



“长寿基因” –“生存超过200年的物种进化出了强大的SIRT6基因”

发表于四月22，2019在衰老，遗传学，科学


弓头鲸


罗切斯特大学的研究员安德烈·塞卢安诺夫（Andrei Seluanov）说：“我们还有比人类更长寿的其他物种。” 下一步涉及分析寿命比人类长的物种（例如可以生活200多年的弓头鲸）是否进化出了更强大的SIRT6基因。

在《细胞》杂志上发表的一篇新论文中，罗切斯特的研究人员-包括生物学教授Vera Gorbunova和Seluanov；生物医学遗传学教授Dirk Bohmann；他们的学生和博士后研究小组发现，sirtuin 6（SIRT6）基因在更长寿命的物种中负责更有效的DNA修复。该研究阐明了抗衰老干预措施的新目标，并可能有助于预防与年龄有关的疾病。

不可避免的双链断裂

随着人类和其他哺乳动物的衰老，其DNA越来越容易断裂，这可能导致基因重排和突变，这是癌症和衰老的标志。因此，研究人员长期以来一直假设DNA修复在决定生物体的寿命中起着重要的作用。尽管吸烟等行为会加剧DNA中的双链断裂（DSB），但断裂本身是不可避免的。“即使您非常健康，他们也会一直在那里。” Bohmann说。“ DSB的主要原因之一是氧化损伤，由于我们需要氧气来呼吸，因此中断是不可避免的。”

Bohmann说，与寿命较长的生物相比，像小鼠这样的生物在相对较短的生命中积累双链断裂的机会较小。“但是，如果您想生存50年左右，那么就需要建立一套系统来解决这些问题。”

长寿基因

SIRT6通常被称为“长寿基因”，因为它在组织蛋白质和募集修复断裂DNA的酶方面起着重要作用。此外，没有该基因的小鼠会过早衰老，而具有额外拷贝的小鼠则寿命更长。研究人员假设，如果需要更长的寿命才能进行更有效的DNA修复，则寿命更长的生物可能已经开发出了效率更高的DNA修复调节剂。因此，SIRT6活性在更长寿命的物种中是否得到增强？

为了验证这一理论，研究人员分析了18种啮齿动物的DNA修复，其寿命从3年（小鼠）到32年（裸mole鼠和海狸）不等。他们发现，寿命更长的啮齿动物也经历了更有效的DNA修复，因为它们的SIRT6基因产物SIRT6蛋白更有效。也就是说，SIRT6在每个物种中都不相同。相反，该基因与长寿共同进化，变得更加高效，因此具有更强SIRT6的物种的寿命更长。Bohmann说：“ SIRT6蛋白似乎是寿命的主要决定因素。” “我们表明，在细胞水平上，DNA修复效果更好，而在有机体水平上，使用寿命更长。”

研究人员随后分析了小鼠中较弱的SIRT6蛋白与海狸中较强的SIRT6蛋白之间的分子差异。他们鉴定出五个氨基酸，这些氨基酸可以使更强的SIRT6蛋白“在修复DNA时更活跃，在酶功能上更好”，Gorbunova说。当研究人员将海狸和小鼠SIRT6插入人细胞时，与研究人员插入小鼠SIRT6相比，海狸SIRT6更好地减少了应激诱导的DNA损伤。与使用小鼠SIRT6的果蝇相比，海狸SIRT6还可以更好地提高果蝇的寿命。

Gorbunova说，尽管看来人类SIRT6已经过优化功能，但最终目标是预防人类与年龄有关的疾病。“如果疾病是由于随着年龄的增长而变得混乱的DNA发生的，我们可以利用这样的研究来确定可能延迟癌症和其他退化性疾病的干预措施。”

罗切斯特大学每日银河

图片感谢感谢亚马逊https://dailygalaxy.com/2019/04/ ... robust-sirt6-genes/

https://dailygalaxy.com/2019/04/ ... obust-sirt6-genes/:)



以色列研究人员发现负责衰老过程的基因  SIRT6

来源：科技部 2021-04-30 18:20

据以色列耶邮报信息，以色列本古里安大学近日宣布，该校科学家发起的衰老基因识别研究取得突破性进展。Deborah Toiber博士发表在《衰老Aging》学术杂志上的最新研究显示，相比健康的衰老过程，病理性的衰老过程中发生了基因表达的变化。研究称，部分受损的基因可以通过限制卡路里等干预措施来逆转，通过逆转某些基因损伤，可以使人健康地衰老。

2012年，以色列巴伊兰大学的研究人员曾在《自然》期刊发表研究成果，在实验中发现生物如果没有SIRT6基因，其生存状态就会出现异常，这种异常与衰老类似。Toiber博士的研究重点就是SIRT6蛋白，它有助于修复DNA损伤。她之前的研究发现，这种未经修复的DNA损伤是导致衰老的主要原因，神经退行性疾病患者的衰老程度会加速。而SIRT6不仅能修复DNA损伤，还能向其他蛋白发出信号，促进DNA修复。此外，Toiber还发现，SIRT6是预防神经退化的关键蛋白，而神经退化会导致阿尔茨海默症和帕金森病。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6786814.html