Nature:体温调节系统的开关 视前区GABA降温缺少食休眠

邓文龙

如何打开人体体温调节系统的开关？

2020-06-23 22:19

2020年6月23日 讯 /生物谷BIOON/ --哺乳动物的体温会被严格控制，通常终生会被保持在平均体温（平均为37摄氏度）的0.5度范围以内，然而，缺少食物会导致某些哺乳动物进入睡眠样的状态，其被称之为休眠或冬眠，这通常取决于持续时间，在这种状态下，机体体温会下降5-10度来节省能量，在某些情况下甚至更多；动物还会增加自身的体温（发烧）来应对感染，这就会减缓一些外来入侵物的复制并提高动物生存的机会；长期以来，科学家们知道这些调节性的功能是通过大脑视前区中的神经元来完成的，但研究者并不清楚这些神经元的具体身份及相关关联；日前一项刊登在Nature杂志上的研究报告中，研究者Takahashi等人就通过研究彻底改变了科学家们对体温调节核心中视前神经元功能的理解。

图片来源：Clifford B. Saper, et al. Nature (2020) doi:10.1038/d41586-020-01600-5

几十年来对体温调节的研究产生了一种新型模型，在该模型中，称之为正中视前核(median preoptic nucleus）的视前区域中的兴奋性神经元能被皮肤的升温所激活，这些兴奋性的神经元能激活附近大脑区域中（内侧视前区）的抑制性神经元，这种抑制性的神经元能表达名为谷氨酸脱羧酶（GAD）的酶类，从而就能合成异质性的神经递质分子GABA，研究者表示，这些模型假设，可能是GABA释放的神经元随后会投射到大脑的其它区域，并在该区域中抑制促进热量产生和保存的神经元的激活。因此，GABA能神经元就会导致机体降温，在凉爽的温度下，视前GABA能神经元就会被抑制，从而释放出对产热和保存热量的限制，然而在炎症性疾病期间，脂质前列腺素E2能被释放出来并对神经元中EP3受体蛋白发挥作用，使其被抑制，从而就能促进参与发烧的机体反应。

然而，一系列研究结果表明，当激活后引起冷却的视前神经元会表达特殊的遗传标记，包括编码特定蛋白质的片段和受体等，对这些标志物进行分析结果表明，引起降温的关键神经元位于内侧视前核区域，并不在内侧视前区，相关研究结果还表明，促进低温的视前区神经元能够释放兴奋性分子谷氨酸作为其主要的神经递质，而不是GABA，与视前区域的许多其它细胞一样，这些神经元含有GAD，其并不会表达GABA转运蛋白，后者需要将GABA装载到突触小泡中，从而使得神经递质从细胞中释放出来，相反，神经元则会表达囊泡谷氨酸转运蛋白，从而使其具有谷氨酸释放活性和兴奋性，而并非抑制性。

在这一背景下，研究人员在小鼠机体中描述了一种特殊的视前体温调节神经元潜在亚群的遗传标记，即一个编码蛋白片段QRFP的基因，随后研究人员对小鼠进行遗传改造使得表达QRFP的神经元能被注射名为氯氮平N-氧化物的小分子所激活，这种化学遗传激活就能使得动物变得无法移动，并会导致机体体温下降到约23-24度，这种低温与心率和呼吸减缓及代谢率下降有关，这就类似于在休眠或冬眠状态下观察到的情况。随后研究人员获得了能被激活激活轴突终端或特定QRFP神经元的小鼠，研究者Hrvatin及其同事采用了不同的方法进行研究，其分析了一种指示神经元活性的标志来确定24小时食物剥夺所造成的休眠期间被激活的神经元细胞群体，活跃的神经元分布与QRFP细胞相似，而且很多神经元细胞会表达PACAP。

相关研究结果表明，在正中视前核区域中有多种温度调节神经元亚群会聚集在一起，每个亚群都会通过独特的基因表达模式来进行区分，其中，QRFP细胞群似乎对产生低温特别重要，当动物机体没有足够的食物来维持正常的代谢和活动水平时，这个过程是非常有必要的。此时，动物就会经历每天的休眠/麻木状态。如果在人类机体中发现类似表达QRFP神经元的细胞亚群，其或许就代表了一种诱导低温的方法，比如在心脏病发作或中风后，减缓代谢过程或能帮助限制机体的组织损伤；相比之下，在炎性疾病发生期间，通过E3受体所介导的QRFP谷氨酸神经元或许就在发烧过程中扮演着关键角色，因此学习如何控制QRFP神经元或许就能帮助研究人员潜在开发出新型的退烧药物。

QRFP神经元所调节的体温范围很大，这就表明，其在位于视前核中位的其它温度调节神经元亚群或许就是大脑温度调节系统的中心；如果这些神经元是兴奋的，如果其对产生和保存热量的神经元发挥作用的话，一定就会产生一种抑制性关联，而可以几乎肯定的是其由称之为中间神经元的局部抑制性神经元组成。这种新型模型要求我们重新考虑对机体温度调节的认识，特别是在遗传上不同的中位视前温度调节神经元亚群的生理性角色。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Clifford B. Saper & Natalia L. S. Machado. Flipping the switch on the body’s thermoregulatory system, Nature (2020) doi:10.1038/d41586-020-01600-5

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01600-5

http://news.bioon.com/article/6757756.html

偶発性低体温症：

https://www.jaam.jp/dictionary/dictionary/word/0508.html



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