2019诺贝尔生理学或医学奖“细胞感知氧气通路”摘得桂冠

邓文龙

诺贝尔生理学或医学奖“细胞感知氧气通路”摘得桂冠

　　来源：奇点网

　　北京时间2019年10月7日17点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，得主为William G。 Kaelin Jr，Peter J。 Ratcliffe和Gregg L。 Semenza，获奖理由为“他们发现了细胞如何感知和适应氧气供应”。





　　William G。 Kaelin，Jr。  1957年11月23日，美国医学家，哈佛大学医学教授，致力研究p53等抑癌基因在癌症发展中的作用，曾在2016年获得拉斯克基础医学研究奖。

　　Peter J.Ratcliffe  1945年5月14日，英国细胞和分子生物学家，临床医生，牛津大学临床医学系主任，主要研究低氧状态下细胞的反应，曾在2016年获得拉斯克基础医学研究奖。

　　Gregg L.Semenza，约翰霍普金斯大学医学院教授，发现使癌细胞适应缺氧环境的HIF-1，曾在2016年获得拉斯克基础医学研究奖。

关键词 : 诺贝尔生理学医学桂冠

https://tech.sina.com.cn/d/f/2019-10-07/doc-iicezzrr0620339.shtml



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邓文龙

刚刚，氧气感知工作获2019年生理学诺奖

2019年10月07日 17:51 新浪科技综合

2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者： 　　William G。 Kaelin， Jr。2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者： 　　William G。 Kaelin， Jr。
2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者： 　　Peter J。 Ratcliffe2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者： 　　Peter J。 Ratcliffe
2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者： 　　Gregg L。 Semenza2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者： 　　Gregg L。 Semenza

　　来源：知识分子

　　撰文 | 李可

　　北京时间10月7日下午5点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，获得者有三位，他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G。 Kaelin， Jr。），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J。 Ratcliffe） 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L。 Semenza）。

　　获奖理由：表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。

　　生物体感受氧气浓度的信号识别系统是生命最基本的功能，然而学界对此却所知甚少。三位科学家阐明了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理，揭示了其中重要的信号机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。

　　氧气是众多生化代谢途径的电子受体，科学界对氧感应和氧稳态调控的研究开始于促红细胞生成素（erythropoietin， EPO）。当氧气缺乏时，肾脏分泌 EPO刺激骨髓生成新的红细胞。比如当我们在高海拔地区活动时，由于缺氧，人体的新陈代谢发生变化，开始生长出新的血管，制造新的红细胞。这几位科学家们做的正是找出这种身体反应背后的基因表达。他们发现这个反应的“开关”是一种蛋白质，叫做缺氧诱导因子 （Hypoxia-inducible factors， HIF），但其功能远不止开关那么简单。

　　20世纪90年代初，Semenza 和 Ratcliffe 开始研究缺氧如何引起EPO的产生。他们发现了一个不仅会随着氧浓度的改变发生相应的改变，还可以控制EPO 的表达水平的转录增强因子HIF，如果将其DNA 片段插入某基因旁，则该基因会被低氧条件诱导表达。1995年，Semenza 和博士后王光纯化了 HIF-1，发现其包含两个蛋白：HIF-1α 和 HIF-1β，并证实了 HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。

　　随后， Semenza 和 Ratcliffe 又扩展了低氧诱导表达基因的种类。他们发现，除了 EPO， HIF-1 在哺乳动物细胞内可以结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。

　　此外，他们观察到当细胞转变为高氧条件时 HIF-1 的数量急剧下降，仅当缺氧时该因子才能能够激活靶基因。那么推动 HIF-1 破坏的原因是什么？答案来自一个意想不到的方向。

　　希佩尔-林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。VHL病人由于 VHL 蛋白的缺失会以多发性肿瘤为特征， 涉及脑、骨髓、视网膜、肾脏、肾上腺等多个重要器官，典型的肿瘤由不适当的新血管组成。肿瘤学家 William Kaelin 一直试图弄清楚其病理。然而，就在 HIF 被纯化的第二年， Kaelin 发现 VHL 蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调 HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 随后的研究又发现了双加氧酶在VHL 蛋白识别 HIF-1 的过程中发挥着重要的作用。

　　HIF 控制着人体和大多数动物细胞对氧气变化的复杂又精确的反应，三位科学家一步步揭示了地球生命基石的奥秘。通过调控 HIF 通路从而达到治疗目的的研究方向正发挥着巨大的潜力，他们的工作正在并将继续造福人类。

关键词 : 诺奖诺贝尔生理学感知

https://tech.sina.com.cn/d/f/2019-10-07/doc-iicezuev0578364.shtml

邓文龙

获得诺奖的“氧感知通路” 有望带来哪些创新疗法？

来源：药明康德 2019-10-08 12:28

昨日19-10-8，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单。William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授因为对人类以及大多数动物的生存而言，至关重要的氧气感知通路的研究摘得殊荣。

获得诺贝尔奖的科学研究不但是基础研究方面的重要突破，也常常滋生改变疾病治疗的创新疗法。例如去年诺贝尔生理学或医学奖获得者James Allison教授和与本庶佑教授对免疫检查点CTLA-4和PD-1的研究，不但直接带来了靶向CTLA-4的抗癌疗法Yervoy和靶向PD-1的抗癌疗法Opdivo，而且催生了免疫检查点抑制剂疗法的涌现，彻底改变了癌症治疗的格局。

那么今年获得诺贝尔奖的“氧感知通路“又会可能造福哪些患者呢？今天药明康德内容团队将与读者探究这一信号通路带来的创新疗法。

治疗贫血的创新疗法

氧感知通路的核心部分为HIF-1蛋白，它能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因，包括VEGF，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。这些基因表达的蛋白能够刺激血红细胞的生成，血管增生等生理过程，帮助机体获得更多的氧气。

靶向这一通路的创新疗法已经在治疗贫血患者方面表现出了卓越的效果。贫血患者身体中血红细胞水平不足，无法将足够的氧气运送到身体各个部位。

在治疗贫血方面，安进公司（Amgen）生产的重组人促红细胞生成素（EPO）是一款已经有30年历史的有效疗法。而EPO也是氧感知通路的下游靶点，受到HIF-1蛋白的调控。近年来，多家生物医药公司已经开发出创新疗法，通过提高HIF-1蛋白的水平来调节人体对缺氧状态的反应。因为HIF-1蛋白能够调控与解决缺氧状态相关的多个生理过程，包括血红细胞的生成和铁元素的运输等等，靶向HIF-1蛋白的调控剂有望获得比EPO更好的治疗效果。

目前至少有6款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）处于临床开发阶段。HIF脯氨酰羟化酶通过对HIF的修饰，导致HIF被蛋白酶体降解，从而降低机体内的HIF水平。它是细胞在富氧环境下降低HIF水平的重要调控机制。HIF-PHI通过抑制HIF脯氨酰羟化酶的作用，提高HIF-1的水平，从而起到缓解贫血的效果。

由珐博进（Fibrogen）、阿斯利康（AstraZeneca）和安斯泰来（Astellas）联合开发的“first-in-class“HIF-PHI罗沙司他（roxadustat）已经在去年12月首次在中国获批上市，治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾病（CKD）引起的贫血。它在今年不但又在中国获批扩展适应症，治疗无需接受透析治疗的肾性贫血患者，还在日本获批上市。

此外，拜耳（Bayer）的molidustat和葛兰素史克（GSK）的daprodustat也都已经在日本递交了新药申请，而Akebia Therapeutics公司的vadadustat和Zydus Cadila公司的desidustat处于3期临床开发阶段。

治疗癌症的创新疗法

在多种癌症中，由于癌细胞的迅速增殖，通常会造成在肿瘤附近的局部供氧不足，因此癌细胞常常会提高HIF-1α蛋白的表达，刺激机体的血管增生，为肿瘤提供更多氧气和养分。此外，不同基因突变也会造成HIF-1α的表达增加，包括致癌基因的功能获得性突变（例如ERBB2），以及抑癌基因的功能丧失性突变（例如VHL和PTEN）。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生息息相关。因此，抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。

然而，目前还没有一款获得批准的HIF抑制剂。这一研发方向面临的主要挑战是发现具有特异性的HIF抑制剂。另一个可能降低HIF抑制剂效果的原因是HIF蛋白家族中不同成员的功能可以互补。例如，研究表明如果敲低HIF-1α的表达会导致HIF-2α的表达补偿性升高。这意味着要想抑制癌症的生长，可能需要同时靶向HIF-1α和HIF-2α。由于HIF信号通路在刺激血红细胞增生方面的重要功能，HIF抑制剂的一个常见副作用是贫血，这也会影响它们治疗癌症患者的安全性。

目前，特异性靶向HIF信号通路的抗癌疗法包括Peleton Therapeutics公司开发的“first-in-class“HIF-2α抑制剂PT2977。它能够特异性地与HIF-2α结合，抑制HIF-2α与HIF-1β的结合。目前它在2期临床试验中用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者。默沙东（MSD）公司在今年5月斥资22亿美元收购了Peleton公司。

另一款靶向HIF信号通路的抗癌疗法是罗氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179。这款反义寡核苷酸疗法目前在1b期临床试验中治疗肝细胞癌患者。试验结果表明，RO7070179能够在疾病稳定和获得部分缓解的肝细胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。

结语

除了治疗贫血和癌症以外，HIF-1α稳定剂还被用于治疗炎症性肠病。学术研究表明，HIF-2α还可能成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点。

将突破性科学研究转化成改变患者生活的创新疗法并非易事。从珐博进创始人Thomas Neff先生创建该公司到罗沙司他在中国获批过去了15年。曾获得诺贝尔奖的RNA干扰（RNAi）技术从获得诺奖到第一款RNAi疗法诞生也花去了12年。我们期待“氧感知通路”获得诺贝尔奖的消息，能够促进基于这一通路的创新疗法的开发，为患者早日带来新的治疗选择。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6744822.html

2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读！：

http://news.bioon.com/article/6744788.html



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