自然:年纪越大越难产生新神经元 T细胞入生干扰素γ抑干胞

邓文龙

年纪越大越难产生新神经元 原因竟是免疫细胞入侵大脑

来源：学术经纬 2019-07-04 12:40

成年人的脑细胞是死一个少一个，还是能够不断产生新神经元作为补充？这个问题一直没有明确的结论。不过，至少在小鼠、猴子等哺乳动物中，科学家们确实找到证据，成年后大脑中依然会产生新的神经元，只是随着年龄增长，这种能力会逐渐下降。与此同时，认知功能随着衰老逐渐衰退。促进大脑补充新的神经元，或许是对抗大脑衰老的一个重要方法。

顶尖学术期刊《自然》今日上线的一项研究，通过单细胞序列分析，找到了新神经元产生能力随衰老而下降的一个重要影响因素。斯坦福大学的研究人员在老年小鼠中发现，免疫细胞竟然会突破血脑屏障入侵大脑，干扰神经干细胞增殖。这一发现或许为衰老相关的认知障碍提供了潜在的治疗靶点。

Anne Brunet教授专注于衰老与长寿机制的研究，她与同事们把目光集中在小鼠大脑中新神经元的“产地”，被称为侧脑室脑下区（SVZ）的区域。在成年大脑中，此处的神经干细胞持续产生新的神经元。

研究人员比较了3月龄的年轻小鼠和28-29月龄的老年小鼠，SVZ区的脑细胞构成有何差别。对14685个单细胞的RNA序列分析显示，在衰老大脑中，激活的神经干细胞和神经前体细胞的数量减少，这意味着新生神经元的减少。

与此同时，他们观察到，衰老大脑中竟然存在一类免疫细胞——T细胞，尤其是高表达CD8的Ｔ细胞，这是在年轻小鼠的SVZ区几乎不存在的。

这个结果让研究人员很惊讶，因为众所周知，正常情况下由于血脑屏障的作用，免疫细胞待在血管内，不会与神经细胞直接接触。

进一步对年轻小鼠和衰老小鼠的SVZ区的分析显示，衰老大脑内，这些T细胞就挨着神经干细胞。用研究人员的话说，T细胞“浸润”了这个区域。

而对人类大脑的研究结果显示，老年人的侧脑室同样也有T细胞的浸润。这些“意外出现”的T细胞在神经发生的区域做什么呢？

与同一脑区在血管内的T细胞相比，研究人员发现，进入脑的T细胞会释放一种信号分子，干扰素γ。这种细胞因子通常是T细胞在识别抗原后产生的，在大脑中会起什么作用却不清楚。

单细胞转录组数据显示，与T细胞同一区域的一部分神经干细胞大量表达干扰素γ的受体以及与响应干扰素信号通路有关的基因。而监测这些神经干细胞在体内的分裂结果发现，它们的增殖能力明显弱于那些对干扰素γ响应低的神经干细胞。

这么一来，干扰素γ就很可疑了。是不是它们降低了神经干细胞的增殖？为了检验这种可能性，研究人员设计了一个实验，把T细胞输入年轻小鼠的脑中。果然发现，随着对干扰素的响应增强，年轻小鼠脑中神经干细胞的增殖也减弱了。

而在体外把T细胞和神经干细胞放在一起培养的实验进一步确认，T细胞确实会通过干扰素γ直接干扰神经干细胞的增殖。

那么，如果在衰老大脑中阻断干扰素γ，是不是会让神经干细胞产生更多新的神经元，进而增强认知呢？研究人员表示，这类诱人的问题还有待将来研究。

这项发现引起了这一领域很多科学家的关注，宾夕法尼亚大学神经生物及干细胞领域的宋洪军教授在同期《自然》上发表观点，表示相关结果“或许可以用来开发新的疗法，针对免疫系统来对抗全身与衰老相关的干细胞功能障碍”。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6740702.html



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邓文龙

Nature：重磅！科学家发现免疫细胞会入侵老化大脑破坏新生神经细胞的产生

2019-07-05 08:16

2019年7月5日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的科学家们通过研究发现，免疫细胞能够浸润到老化大脑中罕见的新生神经细胞温床（rare newborn nerve cell nurseries）中，通过在培养皿培养的细胞和活体动物机体中进行研究，结果表明，免疫细胞能够分泌特殊的物质从而阻碍新的神经细胞产生。

图片来源：CC0 Public Domain

虽然研究中的大多数实验是在小鼠机体中进行的，但通过对人类尸体解剖的大脑组织进行分析，研究者证实了神经起源位点会被杀伤性T细胞所入侵。本文研究结果或能帮助寻找并追踪促进老年人大脑功能普遍恶化的分子，同时还有望开发阻断甚至逆转大脑恶化的新型疗法。研究者Anne Brunet博士说道，教科书告诉我们，免疫细胞并不会那么容易就进入到健康的大脑中，而且这在很大程度上是正确的，但本文研究结果表明，免疫细胞不仅会进入健康老化的大脑中（包括人类大脑），其还会到达大脑中产生新生神经元的位点。

健康的大脑中绝对不是没有免疫细胞的，但其拥有自身独特版本的免疫细胞，即小胶质细胞，但存在于血液、脾脏、肠道和机体其它部位的免疫细胞往往会被拒绝进入大脑中，因为遍布大脑的血管拥有严密密封的壁，由此所产生的血脑屏障会使得健康的大脑免于炎症等疾病的影响。Brunet说道，我们确实在年轻小鼠的心室下区发现了非常稀少的杀伤性T细胞，但在老年小鼠中，杀伤性T细胞的数量增加了16倍。

而这与老年小鼠脑室下区促进增殖的神经干细胞数量减少相吻合，进一步研究后研究者发现，杀伤性T细胞和神经干细胞不太相似的相互作用表现在几个方面，比如杀伤性T细胞位于老年小鼠脑室下区的神经干细胞旁及人类尸检大脑组织中相应的神经源性生境处，在这些状况下，神经干细胞或许就不太会进行增殖了。当天然的杀伤性T细胞暴露于适合其独特形状受体的陌生抗原时，其就会通过多次成功的复制来产生反应，从而产生大量携带相同受体的细胞，同时其就会破坏携带有害抗原的任何细胞，这一过程就称之为“克隆扩增”（clonal expansion）。

老年小鼠大脑中的杀伤性T细胞会经历克隆扩增，这就表明其可能暴露于诱发抗原中，但这些杀伤性T细胞上的受体不同于老年小鼠血液中的受体，这就表明，大脑中的杀伤性T细胞不仅会通过被动扩散而通过破坏的血脑屏障而被诱导，反过来其会对不同的，可能位于大脑中的抗原会产生反应。目前研究者Brunet想要通过更为深入的研究来确定上述抗原的具体身份，因为其可能会对老化大脑的神经性生境中的新生神经元的产生破坏效应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ben W. Dulken, Matthew T. Buckley, Paloma Navarro Negredo, et al. Single cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic niches, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1362-5

http://news.bioon.com/article/6740719.html