自然:肝细胞癌精准治疗潜在新靶点 SO酶蛋白 抑SO抑癌

邓文龙

作者：贺福初等 来源：《自然》

发布时间：2019/3/4 16:47:45

中国科学家发现肝细胞癌精准治疗潜在新靶点

抑制SOAT1，则能减少细胞质膜上的胆固醇水平，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移  SO酶蛋白 抑SO抑癌

我国科学家团队协同作战，通过测定早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，发现了肝细胞癌精准治疗的潜在新靶点。2月28日凌晨，《自然》杂志在线发表了这项重要研究进展。这一研究成果由军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、国家蛋白质科学中心（北京）中科院院士贺福初研究团队、研究员钱小红团队，联合复旦大学附属中山医院中科院院士樊嘉团队、北京大学肿瘤医院教授邢宝才团队协作完成。军事医学研究院姜颖、孙爱华、赵洋、应万涛，复旦大学附属中山医院孙惠川、杨欣荣和北京大学肿瘤医院邢宝才是论文共同第一作者。

据同行科学家介绍，这是2014年科技部全面启动“中国人类蛋白质组计划”以来，国家蛋白质科学中心（北京）首席科学家贺福初以通讯作者在《自然》杂志发表的第2篇标志性成果。有关研究人员认为，我国科学家在肝细胞癌蛋白质组领域研究取得的这次重大突破，具有广泛的社会应用价值，被称为“中国人类蛋白质组计划”迎来的第一道曙光。

相关科研人员回顾，他们根据101例早期肝细胞癌及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据，将目前临床上认为的早期肝细胞癌患者，分成三种蛋白质组亚型，而不同亚型的患者具有不同的预后特征，术后需要对应不同的治疗方案。其中，第一类患者仅需手术，要防止过度治疗；第二类患者则需要手术加其他的辅助治疗，而第三类患者占比30%，术后发生复发转移的危险系数最大，是最后的“硬骨头”。他们发现在第三类患者的蛋白质组数据里，胆固醇代谢通路发生了重编程，其中，候选药靶胆固醇酯化酶（SOAT1）的高表达，具有最差的预后风险，而通过抑制SOAT1，则能减少细胞质膜上的胆固醇水平，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。

他们在进一步研究中看到，SOAT1的一种小分子抑制剂“阿伐麦布”在肝癌患者的人源肿瘤异种移植模型上，表现出良好的抗肿瘤效果。这预示“阿伐麦布”有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的潜在靶向治疗药物。

研究团队首次发现了胆固醇代谢途径重编程与肝细胞癌之间有直接联系，证实了胆固醇酯化酶在肝癌发生中的重要意义。同时，借助患者群蛋白质组学海量数据分析，还发现胆固醇酯化酶可用于早期肝癌的分型、预后及靶向治疗，其蛋白质水平在头颈癌、胃癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌中，均与患者的较差预后正相关，因而为发展新型抗癌药物提供了重要基础。

据悉，国家蛋白质科学中心（北京），又称“凤凰中心”，拥有国际上最大规模的高端蛋白质组测序平台和以“天河2号”架构超级计算机为代表的国际顶尖硬件设施。蛋白质组学、功能蛋白质组学、转化医学、生物信息学、药物代谢研发、基因治疗与诊断试剂等六大技术平台及实验动物、生物资源库等支撑平台，设备总值近4亿元。

“凤凰中心”建立了目前世界上速度最快的蛋白质组鉴定方法；创立了世界首个蛋白质组一站式数据分析体系，实现蛋白质组研究领域“软、硬件”双引领。牵头实施中国人类蛋白质组计划重点专项，领导国内60余家单位协作开展人类蛋白质组研究，推动着我国蛋白质组学研究继续向纵深发展。（来源：科学网 王静）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-019-0987-8

https://www.nature.com/articles/ ... =news.sciencenet.cn

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0987-8

http://paper.sciencenet.cn/htmlp ... 11192676749412.shtm





（三位通讯作者合影，右起樊嘉院士，贺福初院士，钱小红教授）



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邓文龙

Nature：中国科学家发现肝癌精准治疗新靶点！
来源：bioart 2019-03-04 09:02
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2019年2月28日，由贺福初院士团队、钱小红教授团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队等完成的关于早期肝细胞癌蛋白质组研究成果在Nature上发表，文章首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱。
（三位通讯作者合影，右起樊嘉院士，贺福初院士，钱小红教授）
肝癌由于预后差、死亡率高、不易早期诊断等特征，也常被称为“癌中之王”（一般认为是胰腺癌）。肝癌是对各种组织学上不同类型的原发性肝脏肿瘤的统称，主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝母细胞癌、胆管囊腺癌等。其中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）占绝大部分，约占原发性肝癌的90%左右。
中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。据统计，全球每年约有70万例左右的新发肝癌病人，其中35万例以上在中国。虽然手术治疗在早期可能是有效的，但5年总生存率只有50-70%。针对这群预后较差的早期肝癌患者，目前仍缺少有效的靶向治疗手段。因此，基于中国国情，寻找肝癌精准治疗的新靶点具有十分重要的现实意义。
该研究根据101例早期肝细胞癌患者癌症组织及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据，将目前临床上认为的早期肝癌患者，分成三种蛋白质组亚型（S-I, S-II, S-III），而不同亚型的患者具有不同的预后特征，术后应采取不同的治疗策略。其中S-I亚型的肝细胞癌患者仅需手术，要防止过度治疗；S-II亚型的肝细胞癌患者则需要手术加其他的辅助治疗，而S-III亚型的肝细胞癌患者占入组人群的30%，术后发生复发转移的危险系数最大，可谓是最后的“硬骨头”。
研究人员首先在S-III亚型的蛋白质组数据里发现，胆固醇代谢通路发生了重编程。早期肝癌患者在血胆固醇浓度无明显升高的情况下，细胞内与胆固醇稳态相关的关键蛋白，除了大家熟知的与肿瘤关系密切的甲羟戊酸途径的关键酶HMGCR，还有更多的关键蛋白，包括承担LDL源胆固醇摄取（LDLR）、胞内转运（NPC1）、酯化(SOAT1)及胆汁酸代谢(CYP7A1)的关键蛋白及调控胆固醇稳态的转录因子（SCAP, SREBF2），均在肝癌细胞中显著上调，表明肝癌细胞内存在胆固醇稳态失调。
继而，研究团队发现在这些胆固醇稳态相关蛋白中，负责将胆固醇转变成胆固醇酯储存的甾醇O-酰基转移酶（Sterol O-Acyltransferase 1，SOAT1）其表达水平与肝癌患者较差的预后密切正相关。团队进一步证明，在系列肝癌细胞系中敲低SOAT1基因表达或用其小分子抑制剂处理系列肝癌细胞系，均可显著抑制其胞外胆固醇的摄入，进而减少细胞质膜上的胆固醇水平，使定位于细胞膜的与肿瘤发生发展密切相关的明星分子整合素家族的丰度显著下调，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。
接着，研究团队证明SOAT1的一种小分子抑制剂阿伐麦布（avasimibe）在肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX)模型上表现出良好的抗肿瘤效果，从而以实验表明阿伐麦布有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的靶向治疗药物。最后，团队还惊喜地发现SOAT1的蛋白质表达水平在甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌和前列腺癌中均和患者的较差预后密切正相关，进而指出胆固醇代谢失稳与SOAT1的促癌机制很可能不是肝癌独有的，而是多类肿瘤中一种共性的恶变机制，因此，“靶向SOAT1可能为更多类型的肿瘤患者提供新的治疗方略”。
参考文献：
1，Zhang, B., et al. Proteogenomic characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2014. 513: 382–387.
2, Mertins, P., et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signaling in breast cancer. Nature. 2016. 534:55-62.
3, Zhang, H., et al. Integrated proteogenomic characterization of human high grade serous ovarian cancer. Cell. 2017. 166:755.
4，Ma, J., et al. iProX: an integrated proteome resource. Nucleic Acids Res. 2019. 8;47(D1)1211-D1217.
5，Ge, S., et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nature Comm. 2018. 9:1012.
6，Guo, T., et al. Multi-region proteome analysis quantifies spatial heterogeneity of prostate tissue biomarkers. Life Science Alliance. 2018. DOI: 10.26508/lsa.201800042.

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-019-0987-8

http://news.bioon.com/article/6734633.html