Sci:核糖核苷酸的整合竟促进NHEJ途径介导的DNA双链断裂修复

邓文龙

Science：新研究挑战分子生物学中心法则！核糖核苷酸的整合竟促进NHEJ途径介导的DNA双链断裂修复

2018-09-20 20:55

2018年9月20日/生物谷BIOON/---据预测，在人体中，在每个细胞周期中，每个细胞可能发生着50次内源性DNA双链断裂（double-strand break, DSB）。非同源末端连接（Non-homologous End Joining, NHEJ）和同源重组（Homologous Recombination, HR）成为人细胞中的DSB修复的两种主要模式。尽管当姐妹染色单体可用时，同源重组在S/G2后期的DSB修复中占主导地位，但是NHEJ在修复DSB时不需要模板DNA，在G1期以及S期早期发挥着重要的作用。未被修复的DSB在细胞分裂期间能够导致基因丧失，并导致染色体转位、突变率增加和癌变。在免疫多样性的产生过程中，NHEJ也在V(D)J重组和类别转换重组（class switch recombination）中导致程序性DSB。

同源重组以完全相同的染色体作为模板执行精确的修复，因而仅发生在DNA经历或完成复制的S和G2期。NHEJ可在整个细胞周期发生，因为这种修复模式不需要模板，仅基于DSB的结构而容易产生错误。哺乳动物细胞中的DSB主要通过NHEJ加以修复。

图片来自Leejunga9126/wikipedia。

NHEJ涉及多蛋白复合物介导的一系列步骤，这些步骤主要包括：联会（synapsis）、末端加工和连接。当发生DNA双链断裂时，环形的Ku70/Ku80二聚体在断裂的DNA末端上形成，DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）通过Ku70/Ku80二聚体介导联会复合物的形成，接着核酸酶加工位于DNA断裂末端的突出端（overhang）。经末端加工后，DNA连接酶IV（LigIV）经招募后与XRCC4形成复合物用于连接DNA断裂末端，其中在这种复合物中，XLF/Cernunnos的存在会增加LigIV的活性。简言之，NHEJ通过将断裂的染色体末端连接在一起来保持基因组稳定性。此外，人们认为DNA基因组损伤通常被认为是用DNA进行修复的。

当DNA聚合酶对DNA进行复制时，脱氧核苷酸会被整合进去，而当RNA聚合酶对DNA进行转录时，核糖核苷酸会被使用。在DNA复制期间，将核糖核苷酸错误整合到DNA中经常会发生。在将遗传信息忠实地传递给后代时，基因组稳定性需要得到保持。然而，核糖核苷酸在DNA中的存在让它变得更加脆弱，这威胁着基因组稳定性。为了遏制这一点，细胞进化出高效的依赖于核糖核酸酶H2（RNase H2）的核糖核苷酸移除策略。

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学的研究人员吃惊地发现在DSB修复期间，核糖核苷酸通常通过哺乳动物NHEJ途径被整合到断裂的DNA末端上，从而增强DSB修复。这一重要的发现证实了将核糖核苷酸短暂地整合到DNA中具有生物学功能，从而挑战了分子生物学的中心法则。相关研究结果发表在2018年9月14日的Science期刊上，论文标题为“Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining”。

这些研究人员证实在多种情形---包括V(D)J 重组和Cas9诱导的染色体断裂---下，两种“DNA”聚合酶是NHEJ特异性的，在通过NHEJ 途径进行的DSB修复中偏好地将RNA加入到细胞基因组中。这些RNA的加入有效地促进至为重要的连接步骤发生，随后会被DNA片段替换，从而这个NHEJ修复过程，然而脱氧核苷酸的加入不会有效地促进连接步骤发生。DSB修复动力学特征表明DNA的第一条链发生核糖核苷酸依赖性连接，接着第一条链的互补链利用脱氧核苷酸加以修复，随后插入到第一条链中的核糖核苷酸被脱氧核苷酸替换掉。这些结果表明多达65%的细胞NHEJ修复产物具有短暂插入的核糖核苷酸，这促进了DSB修复的灵活性，为此付出的代价是形成更加脆弱的中间产物。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

John M. Pryor*, Michael P. Conlin, Juan Carvajal-Garcia et al. Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):1126-1129, doi:10.1126/science.aat2477.
http://science.sciencemag.org/content/361/6407/1126

Mauro Modesti. A pinch of RNA spices up DNA repair. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):1069-1070, doi:10.1126/science.aau9194.
http://science.sciencemag.org/content/361/6407/1069

http://news.bioon.com/article/6727816.html



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