Sci:从毒液中寻找拯救生命的疗法 1/7动物有毒液 22万种

邓文龙

Science：从毒液中寻找拯救生命的疗法

2018-09-03 19:27

2018年9月3日/生物谷BIOON/---有毒的爬行动物、虫子和海洋生物都有着臭名昭著的名声，它们是危险的有时是威胁生命的生物。但是，在一项新的论文中，论文第一作者、美国纽约市立大学研究生中心化学与生物化学副教授Mandë Holford及其同事们详细介绍了技术和不断增加的对毒液进化的理解如何为开发能够治疗糖尿病、自身免疫疾病、慢性疼痛和其他疾病的全新类药物指明了方向。相关论文发表在2018年8月31日的Science期刊上，论文标题为“Venoms to the rescue”。

200000多种动物物种，如草原响尾蛇（Crotalus viridis），产生毒液，图片来自Science, doi:10.1126/science.aau7761。

根据Holford及其同事们的观点，有毒物种占记录的地球生物多样性的15％以上，并且它们几乎能够在所有的海洋和陆地栖息地中发现到。尽管如此，科学家们研究过的毒液数量仍然是很少的，这是因为在此之前他们缺乏适当的技术来分析从这些大多数是小的物种中提取出的微量毒液。但是，组学（omics）技术（描述有机体中的分子结构的作用、关系和行为的技术）上的创新使得研究人员能够发现特定有毒物种的进化变化和多样化，这可能对开发能够精确靶向和结合在某些人类疾病中有活性的分子的新药物是有用的。

Holford说，“更多了解有毒物种的进化历史能够帮助我们针对毒液化合物在治疗疾病中的潜在用途作出更有针对性的决定。新的环境、某种物种的猎物产生毒液抗性和其他因素都可能导致该物种发生进化以便生存下来。这些变化能够产生新的化合物---其中的一些可能在药物开发中是非常有用的。”

迄今为止，作为现代研究的结果，人们仅开发出有六种被美国食品药品管理局（FDA）批准的毒液衍生药物，但是Holford及其同事们认为对毒液研究的更多投入可能为当前无法治愈的疾病提供疗法并改善现有的治疗选择。

潜在的药物进展包括来自有毒的海葵（sea anemone）的治疗性肽，科学家们认为这些肽可能能够治疗自身免疫疾病；来自幻芋螺（Conus magus）的治疗性神经毒素，科学家们认为这些神经毒素可能为慢性疼痛提供非成瘾治疗；来自巴勒斯坦毒蝎（deathstalker scorpion）的氯代毒素（chlorotoxin），它可能是开发外科手术肿瘤成像技术的基础；蜘蛛毒素，它们可能产生生态友好的杀虫剂。

Holford和她的同事们作出结论：从进化知识的角度来看，它将有助于着重开展毒液研究，以便能够利用自然界提供的非凡的生化战争来产生革命性的疗法和生物杀虫剂。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Mandë Holford1, Marymegan Daly2, Glenn F. King et al. Venoms to the rescue. Science, 31 August 2018, 361(6405):842-844, doi:10.1126/science.aau7761.

http://science.sciencemag.org/content/361/6405/842

http://news.bioon.com/article/6726925.html



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邓文龙

进化

毒液救援

曼德海福1，Marymegan Daly 2，Glenn F. King 3，Raymond S. Norton 4
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科学  2018年8月31日：
卷。361，Issue 6405，pp.842-844
DOI：10.1126 / science.aau7761
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超过200,000种动物物种，如草原响尾蛇（Crotalus viridis），产生毒液。

照片：JOE MCDONALD / GETTY IMAGES

自史前时代以来，有毒动物一直受到钦佩和恐惧，它们的毒液已经被用来造福和损害人类健康。在公元前326年，亚历山大大帝在印度遇到了致命的箭头，根据垂死的士兵的症状，这些箭头最有可能是来自致命的拉塞尔毒蛇的毒液。相比之下，自公元前7世纪以来，蛇毒已用于阿育吠陀医学，以延长生命并治疗关节炎和胃肠疾病，而狼蛛则用于墨西哥和中南美洲土着居民的传统医学。迄今为止，毒液研究的现代产生了六种毒液衍生药物（1）。最近的工作阐明了毒液的进化生物学，并提供了令人印象深刻的新治疗候选药物的多样性。

有毒生物无处不在。所有已知的动物门都含有毒物。已知有超过220,000种有毒动物物种，占地球上所有动物生物多样性的约15％。有毒动物几乎栖息在所有海洋和陆地栖息地，从沙漠蛇和蝎子到南极海葵和水母。然而，他们的大多数毒液尚未研究过。例如，无脊椎动物占所有现存物种的90％以上，但我们对它们的毒液知之甚少（2）。在很大程度上，这种忽视是由于缺乏适当的技术来研究可以从小动物中提取的微量毒液。然而，最近在组学技术（基因组学，转录组学，蛋白质组学）方面的革命使得能够研究实验室中小型，稀有或难以维持的动物的毒液（3）。

这些最近对各种动物的研究为毒液多样性，进化和药理学提供了新的视角（见图）。例如，对大约5亿年前进化的最古老的有毒谱系刺胞动物的毒液研究表明，老年和年轻毒液的进化速度，模式和性质存在差异，进化较老的毒液经历相对较多净化选择（4）。这一观察需要根据对蛇和锥形蜗牛的研究重新考虑关于毒素进化的普遍观点。后者的动物在进化意义上相对年轻，它们的毒液毒素仍在进行强烈的多样化选择。

最近对蜈蚣毒液进行检查的另一个例子是如何研究被忽视或未被充分研究的有毒生物。结果显示基因家族中的毒素辐射和毒素基因的会聚募集，突出了毒液毒素产生的多样性，甚至在单一谱系内也是多样化的（5）。在remipede甲壳类动物中发现毒液，这是Hexapoda（节肢动物）的姊妹谱系，为理解和比较蜈蚣，蜘蛛和昆虫的毒液的相似性和差异提供了背景（6）。对各种生物进行广泛的研究，必须得出和测试关于毒液的强有力的假设，因为它涉及物种多样化和捕食者 - 猎物的相互作用，并描述地球上动物的巨大生物多样性。

产生毒液的器官为控制毒液表型和基因型的进化压力增加了另一个维度，当我们研究大量有毒生物时，我们澄清了更多的故事。例如，在蜈蚣中，毒液生产设施的性质可能会限制毒液的多样性（5），而它可能会增强锥形蜗牛（7）和刺客虫（8）。蜈蚣将第一对步行腿修改为能够从表皮真皮腺中释放毒液和进化的毒液腺的附属物（附属物）（5），而刺客虫有两种形态上不同的毒腺，每种毒腺产生完全不同的毒液，具有不同的生态作用 - 一种毒液用于捕食，另一种用于防御捕食者（8）。类似地，锥形蜗牛毒腺的远端和近端部分可以被细分以递送捕食或防御所需的毒液毒素（7）。了解毒液使用的分叉对于破译毒液的进化方式具有重要意义。

获取毒液是动物进化过程中的一个变革性事件，因为它改变了捕食者 - 猎物之间的相互作用，从物理战斗到生物化学战斗，使有毒动物能够捕食并保护自己抵抗更大的动物。在有毒动物和它们的猎物之间正在进行的进化性军备竞赛，它们可以进化出对毒液的抵抗力，导致毒液非常复杂，毒素以精确的效力和选择性寻找生理分子靶标（9）。

正如毒液经常通过来自有限的一组共同基因的趋同进化而进化，哺乳动物对毒液的抵抗至少部分地依赖于对有限基因组的修饰的独立实例（10）。整个动物界在毒液毒素及其靶标的基本分子结构中存在实质性的相似性。后者包括在神经毒性毒液（大多数无脊椎动物毒液）的情况下的神经元离子通道和受体以及在血毒性毒液（水蛭，蛇和蜥蜴毒液）的情况下的凝血级联的组分。实际上，许多离子通道的确定药理学标记是毒液毒素，例如在电压门控钠通道的情况下的河豚毒素和用于烟碱乙酰胆碱受体的α-芋螺毒素。离子通道和受体驱动从视觉到呼吸等各个方面的生理过程，毒液肽提供了研究，操作和修改这些大分子机器的工具（11）。

毒液肽操纵其分子靶标的特异性，效力，稳定性和速度使其成为治疗的理想候选者。毒液肽在指导人类治疗药物开发中的价值的实例包括美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物艾塞那肽，一种来自毒性吉拉怪物（Heloderma suspectum）的抗糖尿病肽和齐考诺肽，一种来自该药物的镇痛肽。有毒锥蜗牛（Conus magus）。毒液肽治疗剂和杀虫剂的有希望的新发展包括在锥形蜗牛的毒液中发现的单体胰岛素（12）; 海葵毒液肽ShK治疗自身免疫性疾病（13）; 来自死亡追猎者蝎子的氯毒素，用于手术期间脑肿瘤的成像（14）; 和蜘蛛毒素用作环保杀虫剂（15）。

毒液研究是一个高度跨学科的企业，需要研究毒性生物的生物学和生态学，毒液部署的结构和功能，毒液的生物化学和药理学，毒液在猎物和食肉动物中诱导的病理生理作用，以及毒液的转化发展。用于生物医学和生物技术应用的毒液成分。随着对被忽视或研究较少的有毒生物的研究通过先进的组学技术获得动力，将产生具有新颖作用机制的新分子的实质数据库。这一新兴领域面临的主要挑战将是开发用于确定这些新化合物的分子靶标的稳健的高通量测定。

最近的进展极大地扩展了毒液毒素的已知分子靶标，并突出了毒液作为药理学工具和药物导致来源的价值。同样，该领域将不得不开发新的计算方法来模拟毒素及其分子靶标的相互作用，以减少识别选择性毒液肽的成本，劳动力和猜测。与小分子不同，毒液肽具有很大的障碍，在考虑计算机程序时必须解决（11）。进化上的知识观将有助于集中毒液研究，以利用自然界产生的非凡的生物化学战争，为进化生物学，化学生物学以及治疗学和生物杀虫剂的发现提供变革性的发展。

有毒动物的进化树 ：
动物毒液是潜在治疗化合物的重要来源，但传统方法仅允许研究少数物种的毒液。基因组学和蛋白质组学的进步现在开放了动物物种的范围到科学研究。
图形：N。DESAI / SCIENCE



http://science.sciencemag.org/content/361/6405/842