Cell:脊髓损伤治疗 用小分子化合物重新激活脊髓回路 抑抑正

邓文龙

Cell：脊髓损伤治疗取得重大进展！利用小分子化合物重新激活脊髓回路

2018-07-22 19:55

2018年7月22日/生物谷BIOON/---大多数脊髓损伤患者从损伤部位以下都瘫痪掉，即便脊髓并没有被完全切断，也是如此。为什么脊髓中保持完好的部分不能继续发挥作用？如今，在一项新的研究中，来自中国南通大学、美国波士顿儿童医院和布莱根妇女医院的研究人员对脊髓中的神经回路（即脊髓回路）为何保持抑制状态提供了新的认识。他们还证实当全身给药时，一种小分子化合物能够激活瘫痪的小鼠中的这些神经回路，从而恢复它们的行走能力。相关研究结果于2018年7月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations”。论文通信作者为南通大学的顾晓松（Xiaosong Gu）教授和波士顿儿童医院的Zhigang He博士。

图片来自Zhigang He Lab, Boston Children's Hospital。

He说，“对这种相当严重的脊髓损伤类型而言，这是我们所知道的最为显著的功能恢复。我们看到80％接受这种化合物治疗的小鼠恢复了行走能力。”

唤醒脊髓中休眠的神经回路

许多试图修复脊髓损伤的动物研究都集中在让神经纤维或轴突再生，或者让新的轴突从健康的轴突中出芽（sprouting）。虽然He的实验室和其他人之前已实现了令人印象深刻的轴突再生和出芽，但是在遭受严重的脊髓损伤后，这对动物运动功能的影响仍然是不那么清楚的。一些研究已尝试着使用5-羟色胺类药物等神经调节剂来刺激脊髓中的神经回路，但是这仅导致短暂的不受控制的肢体运动。

在这项新的研究中，这些研究人员采取了另一种方法，它受到基于硬膜外电刺激（epidural electrical stimulation）的策略取得成功的启发，这种策略也是唯一一种对脊髓损伤患者有效的治疗方法。在这种治疗中，会将电流施加到脊髓的下部；通过结合康复训练，这能够让一些患者恢复运动。

He说，“硬膜外电刺激似乎会影响神经元的兴奋性（即放电性）。但是，在之前的这些研究中，当你停止这种刺激时，这种效果就消失了。我们尝试着提出一种药物方法来模拟这种刺激和更好地理解它是如何发挥作用的。”

这些研究人员选择了一些已知可改变神经元兴奋性并且能够穿过血脑屏障的化合物。他们将每种化合物腹膜内注射到每组小鼠（以10只小鼠为一组）中的瘫痪小鼠体内。所有小鼠都遭受严重的脊髓损伤，但都有一些神经保持完好无损。每组小鼠（再加上一个接受安慰剂治疗的小鼠对照组）接受治疗8至10周。

通过重新激活KCC2抑制抑制性信号

一种被称作CLP290的化合物表现出最强的效果，让瘫痪小鼠在治疗四至五周后能够恢复行走能力。肌电图记录显示瘫痪小鼠中两组相关的后肢肌肉活跃地运动。在停止治疗长达两周后，这些小鼠的行走分数仍然高于对照组。

已知CLP290激活在细胞膜中发现的一种被称作KCC2的蛋白，这种蛋白将氯离子从神经元中转运出去。这项新的研究表明受损脊髓中的抑制性神经元对运动功能的恢复是至关重要的。在脊髓遭受损伤后，这些神经元产生的KCC2显著减少。因此，这些研究人员发现它们无法正确地对来自大脑的信号作出反应。因不能够处理抑制性信号，它们仅对告诉它们持续放电的激励信号作出反应。而且鉴于这些神经元的信号是抑制性的，因此结果就是在整个脊髓回路中产生过多的抑制性信号。实际上，大脑告诉四肢移动的命令不会被传递。

通过使用CLP290或遗传技术恢复KCC2表达，这些抑制性神经元能够再次接收来自大脑的抑制性信号，因此它们更少地放电。这些研究人员发现，这会使脊髓回路转向激发，从而使得它对来自大脑的输入信号更加敏感。这就产生了让因脊髓损伤而失去功能的脊髓回路复活的效果。

联合治疗？

这些研究人员如今正在研究其他的作为KCC2激动剂的化合物。他们认为这些药物，或者可能是恢复KCC2的基因疗法，可与硬膜外电刺激相结合，以便最大限度地提高患者在遭受脊髓损伤后的功能。

He说，“我们对这个研究方向感到非常兴奋。我们想要在更具临床相关性的脊髓损伤模型中测试这种疗法，和更好地了解KCC2激动剂的作用机制。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bo Chen4, Yi Li4, Bin Yu et al. Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations. Cell, Published online: July 19, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.005

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30730-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS009286741830730X%3Fshowall%3Dtrue

http://news.bioon.com/article/6725076.html



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