两Can C揭良性痣变恶性肿瘤所需遗传步骤 多基反复突变积累

邓文龙

两篇Cancer Cell揭示良性痣变成恶性肿瘤所需的遗传步骤

多个独立基因反复突变积累发癌

2018-07-15 09:16

2018年7月15日/生物谷BIOON/---黑色素瘤通常是由暴露于阳光下的紫外线（UV）触发的，这是因为紫外线暴露会破坏DNA，产生导致皮肤细胞增殖和扩散的基因突变。通常，这些细胞产生良性痣，即色素沉着的皮肤生长，但是这种生长在大小上是受到自我限制的。尽管大多数痣从不会变成癌症，但是有些痣能够转化为恶性黑色素瘤，并且快速地扩散到身体的其他部位。如果黑色素瘤在早期就能够被发现，它们几乎总是能够被成功治疗，但是仅不到30％的转移性黑色素瘤患者存活超过五年，这就使得黑色素瘤成为一种最致命性的皮肤癌。

如今，在一项新的研究中，美国加州大学旧金山分校的研究人员在一大群人类皮肤癌患者中鉴定出将良性痣转化为恶性黑色素瘤的基因变化顺序，并且在实验室中利用CRISPR基因编辑在正常人类皮肤细胞中逐步地重建黑色素瘤进化步骤。他们鉴定出的关键性分子预警信号可能被临床医生用来在黑色素瘤扩散之前捕捉到它们，并且还可能导致人们开发出新的靶向疗法。

图片来自图片来自National Cancer Institute/Wikimedia Commons。

这项新的研究以两篇论文的形式发表在2018年7月9日的Cancer Cell期刊上。它首次系统性地追踪了新的突变和基因活性变化如何破坏细胞保护性机制，从而允许良性痣转化为黑色素瘤并开始扩散。这项新研究还确定了可用于临床的新型生物标志物，以便更可靠地检测快速进展的黑色素瘤。快速进展的黑色素瘤需要在手术切除之外接受进一步的治疗。

皮肤科医生当前通过获取发生可疑的皮肤生长的活组织样本来诊断黑色素瘤。如果这种病变经证实是黑色素瘤的话，那么病理学家就会测量它的厚度以确定它的进展程度以及仅采取手术切除是否足以清除这种癌症：黑色素瘤越厚，它已开始扩散到身体其他部位的风险就越大。但这种方法不是很可靠---一些薄的黑色素瘤也会发生转移，而一些厚的黑色素瘤可能并不会发生转移。

领导这项新研究的加州大学旧金山分校海伦-迪勒综合癌症中心临床癌症基因组学实验室主任Boris Bastian博士说，“这是对肿瘤的进展状态进行非常粗略的评估。我们想要能够测量良性痣的遗传状态来评估它转化为恶性肿瘤的风险，但是这种转变的生物学机制还未得到完全理解。”

在第一篇论文中，在加州大学旧金山分校癌症遗传学家Hunter Shain博士的领导下，这些研究人员研究了一个独特的数据集：对82名患者进行手术切除获得的黑色素瘤组织样本，并且对这些患者所患的恶性肿瘤和良性痣样本进行并行保存。在一部分患者中，这些研究人员还在已形成转移性黑色素瘤细胞集落的皮肤中获得相匹配的转移性黑色素瘤和原发性黑色素瘤样本。通过分析这230个组织样本，这些研究人员能够比较同一患者中的良性生长、恶性黑色素瘤和转移性集落之间的分子差异。

这些研究人员对肿瘤DNA进行了测序，以确定在癌症进化的不同阶段出现的基因突变，并且测量了RNA的变化，将这些突变与相关的基因活性变化相关联在一起。Shain说，“这是首次对从来自同一患者的相匹配的黑色素瘤样本和良性痣中的DNA和RNA进行分析。”

Bastian 补充道，“与加州大学旧金山分校的大型卫生皮肤病学服务机构的密切合作使得开展这项研究成为可能。你能够同时观察到良性痣和由它产生的黑色素瘤的混合样本并不是常见的，但是从我们诊断出的数千例黑色素瘤病例中，我们能够选择合适的病例，让我们研究这种癌症是如何产生的。”

这些研究人员发现，随着黑色素瘤的进展，多个独立的基因突变反复地调整控制细胞生长、肿瘤抑制和DNA调节的关键性分子通路，直到足够的突变积累着，这才破坏细胞的天然保护性机制并触发癌症。

Shain的团队在早前的研究中指出黑色素瘤中的MAP激酶通路的早期激活。基于此，Shain说，“这个领域倾向于过度简化癌症的进化过程，就像仅有一个开关被打开一样。如今，我们观察到这个通路在早期仅开启一点点，随后在肿瘤进展过程中，它的开启会逐渐增加。我们认为这可能会让癌症避免拉响细胞警报，直到足够多的基因突变遗积累着，这时细胞警报已不再发挥功能。”

在其他的研究发现中，这些研究人员发现作为良性痣向恶性肿瘤转变的一个关键步骤，良性痣中的SWI/SNF类DNA调节基因会发生突变，这提示着这种标志物可能能够用于临床鉴定需要治疗的危险痣。

在第二篇论文中，在加州大学旧金山分校黑色素瘤遗传学家Robert Judson博士的领导下，这些研究人员进行了一项创新性实验：在受控的实验室环境中，重建黑色素瘤进化的步骤。通过使用CRISPR-Cas9基因编辑，这些研究人员将他们在临床标本中观察到的依次发生的突变精确地插入到正常的人体皮肤细胞中。

这使得这些研究人员能够研究黑色素瘤进化过程中的每个步骤的特定生物学影响：比如，他们吃惊地发现破坏关键性肿瘤抑制基因CDKN2A的突变并不像之前预测的那样仅是促进肿瘤生长，而且还会通过激活转录因子BRN2导致受影响的细胞具有高度的迁移性（因此更容易侵入和扩散到身体的其他部位）。

除了鉴定出促进黑色素瘤进化出致命性的转移能力的关键机制之外，这项新研究还展示了CRISPR基因编辑作为一种研究黑色素瘤的实验室工具的新用途。

Judson说，“之前的研究通常使用来自晚期癌症的细胞系，然而这些细胞系在遗传水平上发生了很多差错，因此很难知道是什么导致肿瘤转移。在这项新的研究中，我们研究了除了导入的特定突变之外其他方面都正常的健康皮肤细胞。因此每种突变发挥的作用就会更加一目了然。”

Shain补充道，“如果你到细胞系库去，那么你将永远找不到痣细胞系。Judson的方法允许我们能够比以往更好地研究黑素瘤前兆（即良性痣）的生物学特性。”

这些研究人员希望这种新工具和利用它获得的这些发现会将极大地加快研究如何更快地诊断和治疗黑色素瘤患者。特别地，他们希望他们的发现能够快速地被纳入到临床基因测试中，这将使得医生能够快速地评估患者患上皮肤癌的风险，并对那些风险最高的人进行早期治疗。

Bastian说，“鉴于我们还没有工具来确定哪些人有较高的发生肿瘤转移的风险，我们倾向于认为每一个人都具有较高的风险，这会让他们接受强化治疗并遭受潜在的副作用。我们期待通过在加州大学旧金山分校研究黑色素瘤样本中的基因变化将让我们能够鉴定出已进展到危险状态并且需要更早地接受全身治疗的黑色素瘤，这将会提高对患者的治疗效果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Innovative CRISPR study recreates genetic steps required for benign moles to turn malignant
https://medicalxpress.com/news/2 ... equired-benign.html

A. Hunter Shain, Nancy M. Joseph, Richard Yu et al. Genomic and Transcriptomic Analysis Reveals Incremental Disruption of Key Signaling Pathways during Melanoma Evolution. Cancer Cell, 9 July 2018, 34(1):45–55, doi:10.1016/j.ccell.2018.06.005.
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(18)30262-9

Hanlin Zeng, Aparna Jorapur8, A. Hunter Shain et al. Bi-allelic Loss of CDKN2A Initiates Melanoma Invasion via BRN2 Activation. Cancer Cell, 9 July 2018, 34(1):56–68, doi:10.1016/j.ccell.2018.05.014
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(18)30228-9

http://news.bioon.com/article/6724818.html



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邓文龙

Google软件译：

创新的CRISPR研究重建了良性痣转化为恶性所需的遗传步骤

2018年7月9日，加州大学旧金山分校



黑色素瘤
图片来源：维基共享资源/国家癌症研究所
加州大学旧金山分校的研究人员已经确定了在一大群人类皮肤癌患者中将良性痣转化为恶性黑色素瘤的遗传变化序列，并使用CRISPR基因编辑在正常人类皮肤细胞中逐一重建黑色素瘤进化步骤。实验室。该研究确定了临床医生可以使用的关键分子警告标志，以便在癌症扩散前捕获它们，并且还可以导致新的靶向治疗。

黑色素瘤最常见的是在阳光下暴露于紫外线（UV），这会破坏DNA，造成皮肤细胞繁殖和扩散的基因突变。通常，这些细胞产生良性痣，色素沉着的皮肤生长，其大小是自限性的。虽然大多数痣从未变成癌症，但有些可以转化为恶性黑色素瘤并迅速扩散到身体的其他部位。如果早期发现黑色素瘤，几乎总能成功治疗，但只有不到30％的转移性黑色素瘤患者存活超过五年，使黑色素瘤成为最致命的皮肤癌。
这项新研究于2018年7月9日发表在癌症细胞的两篇配套论文中，首次系统地追踪了基因活性的新突变和变化如何破坏细胞保护机制，使痣转化为黑色素瘤并开始扩散。这项新研究还确定了可用于临床的新生物标记物，以更可靠地检测快速进展的黑色素瘤，这些黑色素瘤需要在手术切除之外进行额外治疗。
皮肤科医生目前通过采取可疑皮肤生长的活检样本来诊断黑色素瘤。如果病变变成黑色素瘤，病理学家会测量其厚度以确定其进展程度以及单独手术是否足以消除癌症：黑素瘤越厚，它已经开始扩散到其他人的风险越大。身体的一部分。但这种方法不是很可靠 - 一些薄的黑色素瘤转移，一些厚的黑色素瘤不转移。
“这是一个非常粗略的评估肿瘤的进展状态用尺子测量它。我们宁愿能够测量痣的遗传状态来评估其转变恶性的风险，但这种转变的生物学还没有完全理解，“Boris Bastian博士，医学博士，博士，UCSF健康皮肤癌病理学家，负责指导UCSF Helen Diller综合癌症中心的临床癌症基因组学实验室，并且是新研究的领导者之一。
在由Bastian和UCSF癌症遗传学家Hunter Shain博士领导的第一项研究中，研究人员研究了一个独特的数据集，从82名患者中手术切除了黑色素瘤组织样本，其中恶性肿瘤和他们已发育的良性痣保留在一侧逐侧。在一部分患者中，研究人员还获得了转移性肿瘤的匹配样本和转移性集落所来源的皮肤中的原发性黑素瘤。通过分析这230个组织样本，研究人员能够比较同一患者中良性生长，恶性黑色素瘤和转移性集落之间的分子差异。
研究人员对肿瘤DNA进行了测序，以确定在癌症进化的不同阶段出现的基因突变，并测量RNA的变化，将这些突变与基因活动的相关变化联系起来。“这是第一项从匹配的黑色素瘤样本和来自同一患者的前体痣中分析DNA和RNA的研究，”Shain说。
“通过与大型加州大学旧金山分校卫生皮肤病学服务机构的密切合作，这成为可能，”巴斯蒂安补充道。“你可以看到黑色素瘤及其产生的痣的混合样本并不常见 - 但是从我们诊断出的数千个黑色素瘤病例中，我们能够选择合适的病例，让我们研究癌症是如何发展的。 “
研究人员发现，随着肿瘤的进展，多个独立的基因突变反复调整控制细胞生长，肿瘤抑制和DNA调节的中心分子途径，直到足够的突变积累以破坏细胞的天然保护机制并引发癌症。
“该领域倾向于过度简化癌症的演变过程，就像只有一个开关被打开一样。” Shain说，引用该团队自己以前的工作指出早期激活黑色素瘤中的MAP激酶途径。“现在我们看到这条途径在早期开启，然后在肿瘤进展过程中逐渐增加。我们认为这可能会让癌症避免细胞警报响铃，直到累积的遗传变化导致警报不再起作用。 “
在其他研究结果中，研究人员发现，痣在SWI / SNF类DNA调节基因中始终发生突变，这是其向恶性肿瘤转变的关键步骤，表明该标记可用于临床鉴定需要治疗的危险痣。
在由UCSF黑色素瘤遗传学家Robert Judson博士领导的第二篇论文中，研究人员进行了一项创新实验，以重建和研究受控实验室环境中黑素瘤进化的步骤。使用CRISPR-Cas9基因编辑，科学家们将他们在临床标本中观察到的突变序列精确地插入到实验室的正常人体皮肤细胞中。
这使得研究人员能够检查黑素瘤进化过程中每个步骤的特定生物学效应：例如，他们惊讶地发现破坏中枢肿瘤抑制基因CDKN2A的突变并不像原先预测的那样简单地释放肿瘤生长，而且还引起了通过激活称为BRN2的转录因子蛋白，受影响的细胞变得高度活动（因此更容易侵入并扩散到身体的其他部位）。
除了确定驱动黑色素瘤致命转移能力的关键机制之外，这项新研究还证明了CRISPR基因编辑作为研究黑色素瘤的实验室工具的新用途。
“先前的研究通常使用来自晚期癌症的细胞系，其遗传水平存在很多问题，因此很难知道是什么导致了什么，”贾德森说。“在这里，我们正在研究其他具有特定突变的健康皮肤细胞。每种突变的作用要清楚得多。”
“如果你进入细胞系库，你将永远找不到痣细胞系，”Shain补充道。“Rob的方法使我们能够比以往更好地研究黑素瘤前体的潜在生物学。”
研究人员希望这种新工具及其已经发现的发现将大大加快研究如何更快速地诊断和治疗黑色素瘤患者。特别是，他们希望他们的发现能够迅速纳入临床基因测试，使医生能够快速评估患者皮肤癌的风险，并将那些风险最高的人分配到早期治疗中。
“因为我们没有工具来确定谁有高转移风险，我们倾向于对待所有人，好像他们处于高风险，使他们暴露于强烈的治疗和潜在的副作用，”巴斯蒂安说。“我们预计，观察加州大学旧金山分校黑色素瘤样本中的遗传变化将使我们能够识别已经发展到危险状态并早期部署全身治疗的黑色素瘤，这将提高我们患者的疗效。”
进一步探索： 为什么一些痣成为黑色素仍然是一个谜
期刊参考： 癌细胞  
提供： 加州大学旧金山分校  

https://medicalxpress.com/news/2 ... equired-benign.html