18-3Cell期刊要看亮点研究 饥抑炎痛 血脑屏通夜高白低

顾汉现

2018年3月Cell期刊不得不看的亮点研究

2018-03-31 23:46

2018年3月31日/生物谷BIOON/---3月份即将结束了，3月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：不同类型的组织对癌症驱动基因存在着显著不同的敏感性
doi:10.1016/j.cell.2018.02.037

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布莱根妇女医院等研究机构的研究人员发现了数百个癌症驱动基因，并揭示不同类型的组织对这些基因具有显著不同的敏感性。这些发现有望改进科学家们对正常细胞和恶性肿瘤细胞增殖的理解。它们也有助解释为何单个癌症驱动基因在一些肿瘤中而不在其他肿瘤中出现，并且可能促进人们开发出更多的组织特异性策略来治疗癌症。相关研究结果于2018年3月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Profound Tissue Specificity in Proliferation Control Underlies Cancer Drivers and Aneuploidy Patterns”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.02.037。

这些研究人员建立由30000个经过条形码标记的基因组成的基因文库，这些基因大约占人基因组的80％。他们收集了一些细胞，并将一个基因导入到它们中的每个细胞内。他们不是使用30000个独立的实验室培养皿而是让这些细胞在同一个容器中生长。几天后，细胞以不同的速率进行增殖。他们随后利用条形码确定哪些基因能够促进生长。

这些研究人员利用来自三种非癌组织的细胞---乳腺细胞、胰腺细胞和被称作成纤维细胞的结缔组织细胞---开展实验。结果证实10%的经过测试的基因调节增殖。一些基因之前已在DNA测序研究中发现与癌症相关联，但是更多的基因并没有。

更令人吃惊的是每种组织类型对相同的基因活性作出反应的独特方式。Elledge说，“我们没有意识到这些组织会存在着如此深刻的差异。最接近的两种组织之间存在90％的差异。”在一种组织中促进增殖的基因经常对另一种组织没有影响，甚至抑制另一种组织中的增殖。Elledge说，“这让我感到震惊。一个基因家族促进乳腺细胞生长的速度与最大的癌基因的促进速度一样快，但是在其他的细胞中并没有任何作用。”

2.Cell：人体红细胞发育机制取得重大突破
doi:10.1016/j.cell.2018.02.036

科学家们经常从基因表达控制机制（转录因子和染色质重塑等）的角度谈论细胞命运和细胞定型（cell commitment）。但是，在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所和布罗德研究所的研究人员通过研究一种罕见的被称作戴-布二氏贫血（Diamond-Blackfan anemia, DBA）的遗传性血液疾病，发现了一种控制红细胞是否实现完全发育的机制，这种机制与基因表达无关。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上，论文标题为“Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis”。论文通信作者为达纳-法伯癌症研究所的Vijay G. Sankaran。论文第一作者为达纳-法伯癌症研究所研究生Rajiv Khajuria。

在这项新的研究中，这些研究人员揭示出在红系祖细胞中，用于制造蛋白的核糖体数量---而不是这些核糖体的组成---是它们的发育命运的主要促进因素。他们发现携带着DBA相关突变的红系祖细胞具有远低于正常数量的核糖体。它们下降的核糖体含量与蛋白产生方面发生的变化相吻合。他们发现缺乏核糖体的红系祖细胞将某些mRNA翻译为蛋白的效率远低于正常水平。这些mRNA往往较短，是由在正常的红系祖细胞中大量表达的基因产生的，具有通常与非常有效的翻译相关的分子特征。（值得注意的是，这些mRNA包括用于红细胞发育的主控制开关GATA1产生的mRNA。）

3.Cell：揭示饥饿抑制慢性疼痛反应  

饿抑炎痛

doi:10.1016/j.cell.2018.02.057

疼痛是有价值的。如果没有它，我们可能会让我们的手停留在热火炉上。但持续更久的疼痛，如受伤后能够出现的炎性疼痛（inflammatory pain），会使人衰弱和花费巨大，并且导致我们无法完成重要的任务。在自然环境中，由这种疼痛引起的昏睡甚至会阻碍生存。

美国宾夕法尼亚大学文理学院生物学助理教授J. Nicholas Betley及其团队对饥饿如何可能与疼痛感相互作用感到好奇，于是他们观察了24小时未吃东西的小鼠如何对急性疼痛（acute pain）或长期的炎性疼痛作出反应，其中炎性疼痛被认为与大脑中的神经回路敏感化有关。

在一项条件反射实验中，这些研究人员发现，饥饿的小鼠仍然对急性疼痛来源作出反应，不过相比于吃饱的小鼠而言，它们似乎对炎性疼痛不那么敏感。它们的行为就好比是它们服用了消炎止痛药。

这就产生了一个问题：大脑的哪一部分处理饥饿和疼痛之间的这种交叉？为了找到答案，在一项新的研究中，这些研究人员实验性地激活一组已知可被饥饿激活的神经元----刺鼠相关蛋白（agouti-related protein, AgRP）神经元，结果发现慢性疼痛反应减弱了，而急性疼痛反应保持完好无损。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上，论文标题为“A Neural Circuit for the Suppression of Pain by a Competing Need State”。

为了更详细地了解所涉及的大脑区域，这些研究人员接下来研究了AgRP神经元中的哪个亚群似乎将饥饿信号与炎性疼痛整合在一起。通过一次激活一个AgRP神经元亚群，他们发现刺激仅投射到臂旁核（parabrachial nucleus）的数百个（大约300个）AgRP神经元可显著地抑制炎性疼痛。

进一步的实验查明了一种被称作NPY的神经递质分子负责选择性地阻断炎性疼痛反应。 阻断NPY的受体可逆转饥饿的影响，使得炎性疼痛反应得以恢复。

4.Cell：重磅！发现靶向RNA的CRISPR/CasRx
doi:10.1016/j.cell.2018.02.033

如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员构建出一种靶向RNA而不是靶向DNA的新工具，并利用它校正来自一名痴呆症患者的细胞中的蛋白不平衡，从而让它们恢复到健康水平。这种被称作CasRx的新工具为科学家们提供一种强大的方法来开发新的基因疗法和研究基础的生物学功能。相关研究结果于2018年3月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors”。

在人细胞的细胞核（灰色）中，靶向RNA的CasRx（洋红色），图片来自Salk Institute。

Hsu团队决定搜索细菌基因组以寻找能够靶向RNA的新型CRISPR酶，然后对它们进行基因改造而用于解决RNA及其产生的蛋白存在的问题。他们开发出一种计算程序，从而在细菌DNA数据库中寻找CRISPR系统的特征信号：特定的重复DNA序列模式。通过这样做，他们发现一种靶向RNA的CRISPR酶家族，他们称之为Cas13d。

Hsu团队意识到就像Cas9家族一样，源自不同细菌种类的Cas13d酶在它们的活性也会有所不同，因此他们进行筛选，以便鉴定出一种可在人细胞中使用的最佳Cas13d版本。他们发现这种最佳版本来自一种肠道细菌：黄化瘤胃球菌（Ruminococcus flavefaciens）XPD3002，这导致他们将它命名为CasRx。

5.Cell：揭示限制含硫氨基酸摄入促进新血管形成机制
doi:10.1016/j.cell.2018.03.001

在一项新的研究中，来自美国哈佛陈曾熙公共卫生学院的研究人员发现让小鼠摄入含有较低水平蛋氨酸（一种含硫的必需氨基酸）的饮食可触发骨骼肌中的新血管形成。这一发现有助进一步认识之前的表明蛋氨酸限制饮食（methionine-restricted diet）延长寿命和健康寿命的研究，从而提示着表明改善血管功能可能导致这些益处。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上，论文标题为“Amino Acid Restriction Triggers Angiogenesis via GCN2/ATF4 Regulation of VEGF and H2S Production”。

Mitchell及其同事们之前开展的研究已表明蛋氨酸限制饮食会增加硫化氢气体的产生。这种具有臭鸡蛋气味的分子也在我们的细胞中产生，在那里，它以众多有益的方式发挥作用。其中之一就是促进新血管生长---一种被称作血管生成的过程。因此，这些研究人员决定测试蛋氨酸限制饮食与血管生成之间是否存在着直接的关联性。

他们给小鼠喂食含有限蛋氨酸且缺乏另一种含硫必需氨基酸（即半胱氨酸）的合成食物。这两种氨基酸在富含蛋白的食物（如肉类、乳制品、坚果和大豆）中的含量是比较高的。在两个月后，与摄入对照饮食的小鼠相比，骨骼肌中的毛细血管数量在摄入这种限制饮食的小鼠中增加了。

缺氧是一种得到最好描述的血管生成触发因素。当血管阻塞时，或者当在急性运动期间，氧气运送受到限制时，缺氧就在组织中发生。然而，在正常的氧气运送的情形下，蛋氨酸限制会触发血管生成，这提示着一种感知氨基酸缺乏的通路而不是缺氧参与其中。这些研究人员鉴定出氨基酸感知激酶GCN2和转录因子ATF4是蛋氨酸限制触发血管生成所必需的。

6.Cell：增加酶SIRT1表达有望逆转血管老化
doi:10.1016/j.cell.2018.02.008

随着年龄的增长，人们的血管密度和血流量减少，这就是为什么在40岁以后保持肌肉质量和在此后的几十年中维持肌肉耐力是非常困难的，即便是进行锻炼也是如此。这种血管下降也是年龄相关疾病（如虚弱或高血压）的主要原因之一。但是，人们对其中的原因知之甚少，也不知道如何加以阻止。

如今，在一项新研究中，来自美国哈佛医学院、麻省理工学院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员首次证实一种经过深入研究的称为SIRT1的酶的水平如何随着年龄的增加而在血管中下降，并且恢复它的水平可逆转血管老化的影响。在接受NAD+前体分子---烟酰胺单核苷酸（NMN）---的补充之后，年老的小鼠具有在年轻小鼠中发现的毛细血管数量和毛细血管密度，并且它们的耐力增加了高达80%。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上，论文标题为“Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Zoltan Pierre Arany博士、麻省理工学院的Leonard Guarente和哈佛医学院的David A. Sinclair。

图片来自Zolt Arany, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania。

这些临床前结果首次证实增加SIRT1的水平可改善血管健康，但它们对于预防年龄相关疾病（包括心血管疾病和衰老本身）也具有重要意义。鉴定出诸如一种能够在人的血管中加以恢复的酶之类的靶标是一个重要的步骤，这可能导致人们开发出新的疗法或改进的现有疗法来治疗疾病或延缓衰老。

7.Cell：首次观察到血脑屏障存在昼夜节律

血脑屏障的通透性在夜间要比白天高　　血脑屏通透夜高

doi:10.1016/j.cell.2018.02.017

血脑屏障（blood brain barrier, BBB）在大脑和身体其他部位之间充当着守卫的作用。这种屏障由位于血管内壁的细胞之间形成的紧密连接（tight junction）组成，用于阻止有毒物质和细菌入侵大脑。但是它也能够阻止许多用于治疗大脑疾病的药物通过。

在一项新的研究中，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Amita Sehgal博士及其团队描述了果蝇血脑屏障的通透性在夜间要比白天高。此外，她的团队发现这种日常节律是由这种屏障内的支持细胞中的分子时钟（molecular clock）控制着的，这会影响果蝇突变体如何对抗癫痫药物作出反应。相关研究结果于2018年3月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux”。论文第一作者是Sehgal实验室的博士后研究员Shirley Zhang博士。

Sehgal团队利用一种染料证实通过血脑屏障传输时钟信号需要周期性产生的间隙连接（gap junction）。这种间隙连接是蛋白复合物在细胞膜中形成的通道，从而允许离子和小分子在细胞之间通过。具体来说，在夜间，镁离子通过间隙连接降低它在形成紧密的血脑屏障的细胞中的浓度，因而允许物质渗透到大脑中。

为了测试在晚上施用脑靶向药物时，这种周期性的通透性变化是否可能导致更好的结果，他们让易于癫痫发作的果蝇突变体服用抗癫痫药物苯妥英（phenytoin）。虽然癫痫发生率在昼夜循环过程中没有变化，但是与在白天服用苯妥英的果蝇相比，在夜间服用苯妥英的果蝇在癫痫发作后具有更短的恢复时间。

8.Cell：人ADAR1阻止细胞遭受有害炎症
doi:10.1016/j.cell.2017.12.038

如果细胞检测到入侵者，那么它会提醒免疫系统引发炎症。炎症是一种生硬的有时是有害的防御反应。在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的Charles M. Rice及其团队通过研究导致一种影响大脑的自身免疫疾病---艾卡尔迪-古铁雷综合征（Aicardi-Goutières syndrome）---的缺陷，对细胞如何控制潜在有害的炎症信号产生了新的认识。相关研究结果发表在2018年2月8日的Cell期刊上，论文标题为“Human ADAR1 Prevents Endogenous RNA from Triggering Translational Shutdown”。

在患有这种疾病的患者中，细胞有时在一种被称作ADAR1的蛋白上发生错误。这些发生错误的细胞似乎将它们自己的RNA混淆为病毒的遗传物质，这种错误能够让它们发出错误的感染警报。这些研究人员猜测ADAR1在正常情形下通过改变细胞自身的RNA来阻止炎症产生，因此就不会误认为是细胞遭受感染。

通过在人细胞中剔除ADAR1，论文第一作者Hachung Chung和她的同事们发现这种蛋白确定阻止细胞RNA在易受攻击的产生神经元的细胞中引发错误的警报---这一发现就为艾卡尔迪-古铁雷综合征患者中观察到的神经损伤的起源提供了线索。

9.Cell：重磅！科学家揭示诱发2型糖尿病的分子机制 毒性蛋白质在作怪！
doi:10.1016/j.cell.2018.02.026

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自怀特黑德研究所的研究人员通过研究发现了一种异常的蛋白质沉积物或许会在β细胞中积累扰乱其正常功能，这些蛋白质类似于诸如阿尔兹海默病等神经变性疾病中出现的蛋白质；文章中，研究人员阐明了名为Ste24关键蛋白的功能，该蛋白能够帮助疏通细胞器，促进蛋白质在不同细胞器间穿梭，研究人员认为，这种疏通作用或许能够有效降低或抑制损伤β细胞的蛋白质在细胞中进行积累。

研究者Can Kayatekin表示，我们开发出了一种新型平台来识别潜在的遗传性和药物靶点，这或能帮助有效中和患者机体中积累的毒性蛋白，利用该平台进行的初期研究中，我们发现了Ste24靶点，这或将为我们理解2型糖尿病的蛋白质毒性机制提供新的思路和希望。除了能够产生降血糖的胰岛素外，β细胞还能产生名为IAPP的特殊蛋白质（human islet amyloid polypeptide，人体胰岛类淀粉多胜肽），随着这两种蛋白质在细胞内成熟，其就会捆绑在一起并在相同的小泡中释放，然而Iapp处于淀粉蛋白形态，其更易于形成较大的聚集块，从而更容易在细胞内外堆积。

随着机体对胰岛素需求的增加，机体就需要获得较多的IAPP，一旦机体制造过多的IAPP，这些蛋白质就更易于积累，因此，当机体制造过多IAPP时，其就会开始毒害β细胞。为了深入研究IAPP产生和聚集的分子机制，研究者Kayatekin通过研究开发出了一种携带6个串联拷贝Iapp的酵母模型，在大多数神经变性和蛋白质聚集疾病中，研究人员都更倾向于研究较小的低聚体，其更容易在细胞中分散并引发细胞毒性。

在Iapp毒性模型的帮助下，研究人员利用遗传性技术鉴别出了能够增强或改善Iapp聚集效应的特殊酵母蛋白，随后研究者发现了名为Ste24的蛋白质，而且值得注意的是，Ste24在进化上具有高度保守性，以至于人类机体的ZMPSTE24蛋白质版本能够替代酵母，随后研究者们开始阐明人类体内蛋白质的天然变异如何影响其疏通空能，通过对ZMPSTE24的不同突变体进行研究，研究者发现了功能受到损伤的蛋白质版本，早期研究结果表明，相比其它疾病而言，某些缺失功能的突变体更容易在2型糖尿病中出现，这或许就提示了诱发2型糖尿病的原因。

10.Cell：突破！科学家鉴别出关键基因 有望促进心肌细胞再生形成心脏组织！
doi:10.1016/j.cell.2018.02.014

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家们通过研究鉴别出了能促进成体细胞分裂和增殖的关键基因；有些有机体具有显著再生组织的能力，如果鱼类和火蜥蜴遭受心脏损伤的话，其机体的细胞就会不断分裂，并且成功修复损伤的器官，试想一下如果我们也具有这种再生能力的话会是什么情况？

这项研究中，研究人员Srivastava及其同事通过研究鉴别出了四个能控制细胞分裂周期的基因，他们发现，当结合后这些基因就会促进发育成熟的心肌细胞重新进入细胞周期，从而就会促进细胞分裂及快速增殖。研究者Tamer Mohamed说道，当同时增加这四个基因的功能时，成体细胞就会再度开始分裂并且再生心脏组织；我们还发现，当患者心力衰竭发生后，组合这些基因就能明显改善患者的心脏功能。

随后研究人员在动物模型和由人类干细胞衍生的心肌细胞中检测了这种新技术，他们利用一种严格的技术追踪了是否这些成体细胞能够真的通过制造携带特殊颜色且方便被监测的分裂细胞来在心脏中进行分裂，结果表明，在四个基因的混合模式下，15%-20%的心肌细胞都能够进行分裂并保持活性。

相比此前的研究结果（1%）而言，这种新技术或能增加细胞分裂的效率和可靠性，当然了，在人类器官中，基因应用应该进行严格地监控，因为过度或多余的细胞分裂常常会诱发肿瘤；后期研究中研究者将会简化这项技术，他们将会通过寻找多种方法来降低细胞分裂所需要的基因数量（同时还能保证细胞分裂的效率），结果发现，利用两种药物样的分子来移除其中两个基因就能够得出相同的研究结果。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6719852.html