Nat：FGF23蛋白才具有抗衰老功能 成纤胞生长因子关联

邓文龙

Nature：挑战常规！不是α-Klotho蛋白，而是FGF23蛋白才具有抗衰老功能

成纤维细胞生长因子受体（FGFR） 成纤胞生长因子关联

2018-01-18 20:30

2018年1月18日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自中国温州医科大学、美国纽约大学医学院和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员解析出一种被称作α-Klotho的蛋白的分子结构，以及它如何协助传递一种延缓衰老的激素信号。相关研究结果于2018年1月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling”。论文通信作者为温州医科大学生物医药协同创新中心主任李校堃（Xiaokun Li）教授和纽约大学医学院生物化学与分子药理学系教授MoosaMohammadi博士。

图片来自Nature, doi:10.1038/nature25451。

这项研究驳斥了一项存在了20年的猜测---以纺织生命之线的希腊女神Klotho的名字命名的α-Klotho蛋白是一种重要的抗衰老激素。相反，这些研究结果将这种功能归因于成纤维细胞生长因子23（FGF23），并且解释了α-Klotho如何协助FGF23介导它的抗衰老作用。

早在1997年的研究就已表明，经过基因操纵缺乏α-Klotho或FGF23小鼠过早地衰老，包括早发性心血管疾病、癌症和认知下降。通过首次研究包括FGF23、它的受体蛋白（FGFR）和α-Klotho在内的一组相关蛋白的结构，当前的这项研究推翻了α-Klotho独自地作为一种长寿因子发挥作用的主流观点。

Mohammadi说，“通过证实α-Klotho本应该保护器官的所有方式都来自它协助FGF23信号的能力，我们进一步揭示了衰老的根本原因。我们新的结构数据也为设计能够根据需要激活或阻断FGF23/α-Klotho信号的新型试剂铺平道路。”

从结构上解决抗衰老之谜

为了解析出这组相关蛋白的原子结构，Mohammadi及其同事使用了X射线晶体衍射分析技术。他们首先诱导FGF23激素与它的受体蛋白（FGFR）和α-Klotho一起从溶液中沉淀出，并形成成堆的重复地且有序地排列的晶体。他们随后让这些晶体接受X射线照射，并使用衍射图案来计算这些蛋白的原子结构。

这项新的研究首次提供证据证实FGF23仅通过与α-Klotho、它的受体和硫酸乙酰肝素溶液中的另一个搭档形成复合物才能够给细胞发送信号。已知由骨细胞产生的FGF23激素通过血流到达其他器官中的细胞内，在那里，它通过结合和激活它的受体来传递它携带的信息。这种新解析出的复合物结构揭示出α-Klotho如何将FGF23结合到它的受体上，并且具有足够的韧性来激活它。

这项研究还揭示了肾脏疾病如何导致心肌组织异常增厚。心脏肥大是由高血压和糖尿病等疾病导致肾小管受损的患者的主要死亡原因。当受损的肾小管不再能够充分地移除尿液中的磷酸盐时，FGF23升高以便努力控制血液磷酸盐水平，这部分上是通过控制维生素D水平来进行的。一种流行的猜测是非常高水平的FGF23导致心脏肥大，但这个理论仍然存在争议，这是因为心脏组织没有α-Klotho，而如果FGF23要传递信号，那么它必须存在。

过去的研究已表明最为人所知的α-Klotho形式是固定的，即结合到肾小管、甲状旁腺和某些大脑区域中的细胞表面膜上。接着科学家们了解到，α-Klotho蛋白从细胞表面延伸出来的一部分，即胞外结构域，能够被切断并流入循环的体液中，因而可能能够到达心脏。然而，早期的证据提示着脱落下来的αKlotho不能作为FGF23的辅助受体。这项新的研究将这些观察结果整合在一起，证实循环α-Klotho确实能够像它的膜结合形式那样发挥功能，能够让FGF23传递信号。

这些研究人员说，他们的发现将引发针对肾脏疾病的另一轮药物开发竞赛。Mohammadi已证实，FGF23激素中的一个关键部分（它的C-末端尾肽）当被注射到小鼠中时，与完整的FGF23进行竞争，从而减少它的信号传递并阻止心脏肥大。此外，他们已在设计基于这些新发现的蛋白结构改变FGF23/脱落α-Klotho信号的新型分子。

这项研究也提示着，一种相关的蛋白，即β-Klotho，作为一种辅助受体协助FGF21（一种与FGF23相关的激素）传递信号。FGF21通过发送让血糖和脂肪酸保持平衡的信号来发挥功能，这对糖尿病和肥胖症产生影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gaozhi Chen, Yang Liu, Regina Goetz et al. α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling. Nature, Published online:17 January 2018, doi:10.1038/nature25451

https://www.nature.com/articles/nature25451

http://news.bioon.com/article/6716301.html

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