唑吡坦治疗失眠研究进展

邓文龙

唑吡坦治疗失眠研究进展

2013-09-16

唑吡坦治疗失眠研究进展  20世纪60年代至80年代，苯二氮卓类是治疗失眠的主要药物，但其安全性并没有最初预期的那么好。近20年来，非苯二氮卓类催眠药的问世使得安全性有很大改善，近年来，间断或按需使用催眠药越来越受到重视。        失眠总的治疗目标是，打破失眠的恶性循环，减少引起睡眠障碍的内部和外部因素，纠正觉醒过度（见图1）。药物治疗失眠的原则有以下6条：（1）对患者以往催眠药的使用情况进行评估；（2）了解他或她对药物治疗失眠的态度；（3）患者是否有接受药物治疗的适应证；（4）制定清晰的用药方案；（5）树立真正的“按需”使用非苯二氮卓催眠药观念；（6）联合非药物疗法如认知行为疗法甚至短期精神治疗。        唑吡坦临床应用经验        唑吡坦是一种咪唑吡啶类药物，为非苯二氮卓类。作用时间短，是一种高效催眠药，白天残留效应非常小，发生药物耐受、药物依赖和药物滥用的危险也较小。目前已在欧洲、美国、南美和亚洲80多个国家上市。        在一项针对急性应激引起短期失眠患者的随机、双盲、安慰剂对照研究中，服药最初两晚内，同安慰剂相比，唑吡坦显著加快正常睡眠结构的恢复，缩短睡眠潜伏期，改善睡眠质量。        在另一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，两组慢性失眠患者分别服用唑吡坦或安慰剂，每周2晚，5周后采用多导睡眠描记评估法，比较两组患者各睡眠阶段所占时间的百分比。结果显示，唑吡坦组患者与安慰剂组无显著差异，提示唑吡坦诱导的睡眠非常近似自然睡眠。这一结果亦经其他多导睡眠描记研究证实，提示治疗剂量的唑吡坦对睡眠整体结构几乎没有影响。        一些研究表明，唑吡坦可增加慢波睡眠时间的比例，这与正常睡眠者睡眠被剥夺一段时间后睡眠自然恢复情况类似。而无论是短效还是长效苯二氮卓类药物，均有增加2期浅睡眠时间的趋势，而以牺牲慢波睡眠为代价。另外采用唑吡坦治疗4周后，从持续睡眠的潜伏期和睡眠效果看，未发现患者耐受的明显证据。       唑吡坦安全性        关于唑吡坦的安全性，对欧洲60000多例患者进行的上市后监测数据显示，不良反应发生率非常低。在美国进行的安慰剂对照临床研究数据显示，唑吡坦引

起的不良反应发生率与安慰剂近似，不超过7％，这一数据已被1996年美国临床医师手册援引。70项共纳入4000例患者的研究数据显示，服用唑吡坦发生第二天残留效应的危险非常小。在日常临床实践中进行的开放监测得出的疗效和安全性数据与对照临床研究结果也是一致的。        许多研究对唑吡坦引起失眠反弹和耐受的危险进行了分析。结果显示，无发生上述两现象的客观证据。一项对睡眠实验室研究进行的荟萃分析显示，中期和长期服用唑吡坦引起的耐受非常少。一项研究比较了2晚单盲安慰剂基础用药阶段、28晚双盲治疗阶段和3晚单盲安慰剂替换阶段的多导睡眠描记数据。结果显示，在3次停药的任一夜晚，持续睡眠的潜伏期和睡眠效果均与基线时无显著差异。受试者的报告证实，停用唑吡坦不会导致失眠反弹。相反，服用三唑仑后，在停药第一晚，患者睡眠潜伏期显著延长，睡眠效果显著降低。        在临床上，催眠药通常处方给老年人群，可能会引起更多的不良反应。临床大量数据表明，唑吡坦引起的不良反应发生率较低。一项双盲、安慰剂对照研究对老年失眠患者服用唑吡坦和其他短效苯二氮卓类催眠药进行了比较。结果显示，唑吡坦引起的困倦和疲乏发生率低于羟基安定。神经过敏发生率低于三唑仑。这些研究总的结论是，唑吡坦5mg用于老年人安全有效，通过严格注意药物标签，能最大限度地降低由镇静引起的最常见不良反应发生率。如果老年患者对5mg能很好耐受，但没有达到最佳效果时，可采用10mg。       唑吡坦联合非药物治疗策略        在另一项双盲、随机、平行研究中，两组慢性失眠患者分别接受唑吡坦10mg或艾司唑仑2mg，同时联合标准的短期精神治疗和认知行为治疗。3周后，两组患者均停药，继续非药物治疗。最初3周的数据显示，唑吡坦组与艾司唑仑组疗效无显著差异，在停药1周后的非药物治疗阶段，唑吡坦仍有治疗效应，而艾司唑仑组则有反弹或睡眠障碍复发趋势（见图2）。唑吡坦组的依从性亦优于艾司唑仑组。        两组不良反应发生率类似，但艾司唑仑组头痛发生率显著高。两组白天行为和对记忆的影响没有显著差异。

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邓文龙

按需使用唑吡坦确保优质睡眠减少心理依赖

2013-09-16

剂导入期后,分别给予245例门诊患者4片10mg唑吡坦或安慰剂。患者在起始2天每晚服药1片,另2片在该周剩余时间内按需服用,每晚1片。随后的3周,按照必要时服用的原则,尽可能地减少安慰剂或唑吡坦的服药次数。研究结束时,两组患者的平均总睡眠时间(TST,即3周治疗期间的所有夜晚睡眠时间的平均值)均有所增加;唑吡坦组显示了睡眠时间更长的趋势。根据刻度评分表评价睡眠质量,唑吡坦组睡眠明显改善;日间困倦程度也以唑吡坦组为轻。根据临床疗效总评量表(CGI)评分,唑吡坦组与对照组得到“明显”和“非常明显”改善的患者分别为54%与24%(P<0.05),连续服药和未服药平均最长持续时间(分别为10.3晚和8.3晚比3.2晚和3.5晚)相似。安慰剂组患者更常发生由于疗效不佳而提前退出研究的情况(P<0.05),两组安全性相似。提示,慢性失眠患者不必每晚服用唑吡坦。 在
Cluydts的最近研究中,12例慢性心理-生理性失眠患者,在10天内,交替使用10mg唑吡坦和安慰剂。在起始2天和第7天至第10天分别用多导睡眠图(PSG)记录睡眠情况。结果显示,患者睡眠期比例并未明显受唑吡坦影响,
而且服用唑吡坦和安慰剂的夜晚睡眠期差异很小,证明了间断性唑吡坦治疗的可行性。 美国Walsh的一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照的平行多中心研究,评价了慢性失眠患者间断服用唑吡坦的临床疗效和安全性。163例患者每周服用10mg唑吡坦或安慰剂至少3次,但不多于5次。研究者和患者每2周分别完成一项睡眠的总体主观评估表。在8周治疗期间,医师和患者的总体主观评分均显示,唑吡坦可更有效地减轻患者的失眠严重程度(P<0.001,P<0.008);能更多地延长服药夜晚的睡眠时间(P<0.024);服药次数和服药频度无组间显著差异,服药频度每2周为(7.6～7.9)天;在研究的任何阶段,均未发现对患者总睡眠时间和觉醒次数有失效作用。医师和患者均认为,非每晚按需服用唑吡坦可以产生满意的疗效,而且不增加药物的使用量,产生撤药症状的危险也最小。 Krystal采用与Walsh相同的研究方法进行为期12周的研究,令患者按需服用10mg唑吡坦,即每周按需选择3～5晚服用唑吡坦。结果显示,患者临床疗效总评量表(PCGI)的全部7项评分在所有时间点均获明显进步(P<0.001);CGI评分显示,10mg唑吡坦治疗使疾病缓解和疗效评分在所有时间点均有显著效果(P<0.001);在所有时间点评价主观睡眠质量的晨间问卷资料中,体现出使用唑吡坦治疗的优越性。问卷包括睡眠潜伏期、容易入睡程度、总睡眠时间、睡眠质量、晨间困倦、晨间注意力集中以及晨间清醒程度等项目的调查。结果显示,间断使用唑吡坦治疗慢性原发性失眠有效,患者在未服唑吡坦的夜晚无反跳性失眠,未对唑吡坦产生耐受性。 在Hajak的开放、前瞻性研究中,德国550个基层门诊的2690例慢性失眠患者根据“按需用药”的原则接受唑吡坦治疗3周。在患者未服药夜晚可自选行为治疗(刺激控制)进行睡眠调节。结果显示,与基线相比,使用唑吡坦治疗的患者每周服药次数减少28%,有三分之二的患者平均服药次数从每周3.7次减少为每周2.6次。主观入睡潜伏期从平均74分钟减少为27分钟,总睡眠时间从5.0小时增加至6.8
小时。疗效被评价为“好”或“很好”者占93%,仅1.2%的患者出现不良反应,而且非常轻微,未见严重不良反应发生。研究结果强调了“按需使用唑吡坦”观点的正确性,按需使用唑吡坦的方法安全有效,同样适用于基层诊所,并为患者提供了通过刺激控制进行睡眠调节的机会。 法国Levy和Gerard对从1033名初级保健医师(PCP)处获得的1937例偶然失眠或暂时失眠患者的资料进行研究。唑吡坦最多开具3周药量,要求仅在需要时尽可能少地服药。研究中患者平均服药次数轻度减少:第一周为5.1±1.9,第二周为4.1±2.3,第三周为3.7±1.9。有7例患者报告了至少一项不良事件。患者中评价疗效为“非常满意”和“满意”者分别占37.9%和44%。 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.    http://www.cnki.net

大多数患者认为按需服药有效(“相当有效”为35.7%,“非常有效”为54.2%)。疗效评价(CGI-2)显示改善“非常明显”和“明显”的患者占63.9%;“轻微改善”为26.2%。证明在初级保健中,失 眠患者按需服用唑吡坦治疗有效,该结果与双盲研究相似。 小结 研究者推荐“按需使用唑吡坦”作为安眠药短期应用的原则。慢性失眠患者间断或按需服用唑吡坦,不仅可明显改善睡眠,减少因睡眠不足而导致的不良后果,而且不会在未服药夜晚导致反跳性失眠;患者不会过度地服药,避免了其对药物的滥用和依赖;也不会因为突然中断治疗而产生不良反应。按需使用唑吡坦减少了卫生保健费用。 度假是否使您得到了充分的休息?美国高尔拉普调查结果显示,大多数美国人休假归来反而更疲劳。调查中54%的人说假期归来感到疲倦,其中19%的人感到十分疲倦,或精疲力尽。宾西法尼亚州立大学医学院RogerCadieux教授称:“本来期望多数人回答是度假大大减少了疲劳感,
但结果却相反。造成睡眠不足和不能充分放松的原因充斥了整个假期,而且这种影响往往在假期开始前就已经开始了”。 假期开始前的睡眠不足对1000名美国人旅行度假的调查显示,多种原因和行为导致了度假缺睡眠不足。例如: ◆由于事前计划不周,56%的人在出发前的晚上或出发当天整理行李(约各占46%和10%),所以约有32%的人至少比正常时间晚睡两个小时。 ◆出发那天,54%的人会早醒。 ◆参加调查的上班族中,36%的人在旅行休假前要加班加点完成工作。◆26%的人由于新增加的工作压力而睡不好。 想要通过旅游度假补足假期开始前的睡眠不足几乎不可能。旅行造成的睡眠障碍 被调查者在度假期间往往打乱了正常睡眠习惯。例如,旅行者往往比平常晚睡,但是却常常因为假期中的特殊项目而早起,平均有5天连续早起、晚睡。不论假期的长短,大多数旅行者至少有一个晚上比正常时间晚睡。大约22%的人度假时间为(10～14)天。Cadieux医生说:“缩短在床上的时间比较容易造成失眠程度的增加。许多度假者在旅行中往往不把睡眠放在首位。” 影响睡眠的原因主要是:睡觉有困难(占10%),感到不习惯或周围太吵(42%),感到床或旅店不舒适(37%),消化不良或慢性失眠(20%),担心工作、财政或家庭问题(9%)。假期有睡眠问题的女性比男性多两倍。总之,无计划、熬夜、不习惯入睡环境等等,造成了假期归来的疲倦。提供良好睡眠的技巧 Cadieux博士为我们提供了在旅行中一些可保证良好睡眠,使旅行更加轻松的小贴士
。◆在临行的前几天就开始整理行装,不要等到最后一天再打包。 ◆临行前不熬夜,睡好觉。若入睡困难或睡不着应该去看医生,应借助抗失眠药物,如按需使用10mg唑吡坦,以治疗慢性失眠。 ◆尽可能让旅居地变得熟悉和舒适:如带上舒适的衣服和最喜欢的睡衣或自己的枕头;若后背有问题可事先让旅馆准备硬一些的床垫;避开高速公路旁的旅馆,选择安静区域的小旅店;选择远离电梯和制冰机的房间。 ◆控制饮食:过量进食尤其在晚间会影响睡眠并引起消化不良;酒精影响睡眠,往往让你下半夜睡不着。 ◆选择可以使你放松的度假方式:被调查者中串亲戚的人大多回来后感到精疲力竭(占 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.    http://www.cnki.net

12%),而去海上旅行的人大多回来后感到休息得很好(占30%);如果你非常需要休息,那就选择 能够使你得到最大舒适度的度假方式。 ◆计划睡一整晚的好觉:不必为了睡觉牺牲玩儿的时间,你可以玩儿遍华盛顿而仍能够睡整晚的好觉,假期不过是为了恢复精力。 ◆停止忧心忡忡:千万不要把工作、家庭或者财政问题带上旅途。如果度假不得不工作,那就做最要紧的事情。 ◆旅行前别忘了带上抗失眠药物,以便在以上措施无效时,解决短期的、一过性失眠。按需使用10mg唑吡坦,不失为良好的选择,可使你及时入睡,保证充足的体力以度过愉快的假期。