CD:发现治疗杀虫剂和化学武器致神经损伤的药物

邓文龙

作者：丁强等 来源：CD

发布时间：2017/8/2 9:38:20

发现治疗杀虫剂和化学武器致神经损伤的药物

中国科学院上海药物研究所科学家近期在有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面取得重要进展，相关成果17-8月1日发表于Cell Discovery上。

有机磷是很多杀虫剂、除草剂和神经性毒剂的有效成分，在工业上亦被用作添加剂等。有机磷可通过摄入、皮肤接触、吸入等多种方式被人摄取，也是用于自杀的常见毒物，全球每年大约有三百万人由于接触有机磷化合物而中毒。有机磷急性中毒可导致病人死亡，主要是由于体内一种被称为乙酰胆碱酯酶（AChE）的蛋白活性被抑制所导致。

对于急性中毒，临床上目前已有成熟的治疗手段和药物。然而，部分有机磷中毒的患者在急性中毒缓解后可发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状，病理检测可见典型的神经损伤，被称为有机磷致迟发性神经病（OPIDN）。OPIDN严重威胁人类健康，除散发病例外，历史上在美国、法国、印度及摩洛哥等国亦曾发生多达5万人的流行病学意义上的爆发；最近一次大发生在1990年，数百名中国人因食用有机磷污染的面粉而致神经损伤。除可继发大量摄入外，低剂量、慢性暴露对人特别是婴幼儿神经系统亦有影响。作为神经毒剂的活性成分，军事及恐怖袭击中常用的几种化学武器如沙林、塔崩、VX毒剂等均为有机磷。近年来化学武器的威胁日益增长，有机磷暴露被认为是海湾战争综合征的重要病因之一。特别需要指出的是，迄今为止，OPIDN的发病机制一直未被阐明，临床上亦无治疗方法和药物。

在这项中外科学家共同参与的研究中，科研人员首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病机制，并发现了两个已上市药物可通过抑制该通道缓解OPIDN的症状和病理损伤。TRPA1是一种可以通透钙离子的非选择性阳离子通道，可被低温、机械刺激等激活，参与冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多种生理和病理过程，被认为是极具潜力的治疗神经性疼痛和过敏性哮喘的药物靶点。在靶向TRPA1通道发现小分子调制剂的高通量筛选中，研究人员发现多种有机磷化合物均能激活TRPA1通道，而给予TRPA1抑制剂或敲除TRPA1基因均能显著减轻有机磷化合物导致的神经损伤。令科研人员欣喜的是，小分子抑制剂在预给药和后给药两种情况下均能在动物水平抑制有机磷致神经损伤，显示其既可用于预防，也可用于损伤后的治疗。

从靶点确证到新药上市是一个耗时数年甚至更长的过程。为缩短病患等待时间以及应对战争和恐怖袭击带来的日益增长的化学武器威胁，研究人员尝试从已上市药物中发现具有治疗效应的分子。他们发展了一套基于全自动电生理的TRPA1通道检测方法，可以快速、精确评价化合物对TRPA1通道的作用。采用此方法，研究人员从近3000个已上市药物中寻找到多个TRPA1通道抑制剂，并证明其中两个药物，即“度罗西汀”和“酮替芬”，可有效抑制有机磷所致的神经损伤。度罗西汀是一种抗抑郁药物，而酮替芬是一种治疗哮喘的抗组胺药，两个药物均已在临床长期使用，具有较好的安全性，为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤提供了潜在的选择。

该项研究的第一作者为上海药物所博士研究生丁强，通讯作者为上海药物所研究员高召兵；上海药物所研究员谢欣、以色列特拉维夫大学教授Bernard Attali、华东理工大学教授李剑、上海璃道医药科技有限公司博士王友鑫等为论文的共同作者。该工作获得国家重点基础研究发展计划（973）和国家自然科学基金委等的项目资助。（来源：中国科学院上海药物研究所）

论文链接

https://www.nature.com/articles/celldisc201724

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2017829382079144567.shtm



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邓文龙

有机磷激活TRPA1通道致神经损伤示意图:





“度罗西汀”和“酮替芬”，可有效抑制有机磷所致的神经损伤。度罗西汀是一种抗抑郁药物，而酮替芬是一种治疗哮喘的抗组胺药，两个药物均已在临床长期使用，具有较好的安全性，为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤



度罗西汀(帕罗西汀):

http://www.a-hospital.com/w/%E5%B8%95%E7%BD%97%E8%A5%BF%E6%B1%80

http://www.wiki8.com/duluoxiting_137578/

酮替芬:

富马酸酮替芬 用途与合成方法
抗变态反应药        富马酸酮替芬又称甲哌噻庚酮、噻哌酮、萨地酮、噻喘酮、 酮替酚，是一种同时具有三环和哌啶结构的强力抗变态反应药，其特点是兼有很强的组胺H1受体的拮抗作用和抑制过敏反应介质释放的作用。能抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞的多种介质的释放，包括慢反应物质及其他活性物质的释放，对钙离子有拮抗作用，抑制磷酸二酯酶，使肥大细胞内cAMP含量增加。抑制中性粒细胞的趋化作用和炎症反应，其作用比扑尔敏强10倍，且具长效，较色甘酸钠强。富马酸酮替芬对Ⅰ型和Ⅲ型变态反应均有治疗作用。血峰浓度2～3小时，半衰期22小时，60%经尿排泄， 40%经粪排泄，儿童较成人排泄快，长期治疗不产生耐药性，中断治疗无反跳现象。

详细:

http://www.chemicalbook.com/Prod ... ertiesCB5463479.htm



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邓文龙

CELL 第124卷，第6期，p1123-1125，2006年3月24日

PREVIEW

TRPA1在炎症性疼痛中越来越多的易怒和接近眼泪：

Increasingly Irritable and Close to Tears: TRPA1 in Inflammatory Pain

Stephen B. McMahon 关于作者的信件信息Stephen B. McMahon 给作者发送电子邮件Stephen B. McMahon“， 约翰·伍德
DOI：http : //dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.03.006

TRP阳离子通道转导机械，热和疼痛相关的炎症信号。在本期Cell，Bautista等人 （2006））报道，TRPA1在对内源性炎症介质的疼痛反应和各种各样的挥发性刺激物（包括在催泪瓦斯和大蒜中发现的）中具有中心作用。相比之下，TRPA1缺陷小鼠的机械和热疗是正常的。

主文本
我们对感官传导的分子基础的理解正在跨越所有五种亚里士多德式感官（视觉，听觉，触觉，嗅觉和味觉）。阳离子选择性通道的瞬态受体电位（TRP）家族越来越被认为是该阶段的关键参与者。TRPA1是一个特别令人感兴趣的话题，因为最近的报道表明它可能参与听觉（作为哺乳动物毛细胞机械传感器），以及通过伤害感受器（对疼痛刺激作出反应的神经元）检测冷刺激和一些刺激性化学物质。在本期“ Cell”中，David Julius及其同事（Bautista等，2006）报道了缺乏TRPA1的小鼠，并对所有三个提出的角色提供了重要的见解。这项工作不仅表明什么激活一个特定的TRP通道，而且还显示了这些通道如何控制神经元的兴奋性（图1）。

TRP通道亚基由28个不同的基因编码，其中许多基因产生多个剪接变体。TRP家族包括七个结构相关的亚家族和TRP形成多聚体复合物，其可能涉及不同亚组内和之间的异源多聚化。大多数TRP通道蛋白具有六个跨膜结构域，使人联想到电压门控通道，并且如电压门控钙通道，TRP可形成四聚体复合物。这些属性允许在结构上和可能的功能上明显的TRP通道的显着大的曲目。

已经显示出许多TRP被机械刺激激活。这些包括TRPC1（广泛表达的拉伸激活通道），聚胱氨酸蛋白酶2（用于检测肾脏中的流体流动所需），TRPV4（热敏TRP Lin和Corey [2005] ] ）和TRPN（听觉中的机械转导所需的）在果蝇）。TRPA1作为可能的机械传感器的重点来自TRPA1具有大量的锚蛋白重复序列​​，这使人联想起TRPN。机械门控的某些模型认为，多个锚蛋白重复可能形成弹簧状结构。虽然TRPN同源物在哺乳动物中不存在，但有力证据表明，斑马鱼TRPN在侧线毛细胞中发挥作用，可检测水流的变化。类似地，TRPA1在斑马鱼中的下调减弱了机械通道活性（Corey等，2004）。在小鼠中，TRPA1转录物在耳朵的毛细胞和机械感觉神经元两者中表达。因此，缺乏TRPA1的小鼠由于其可能显示的许多可能的表型而受到关注。

因此，朱利叶斯及其同事分析的第一个惊喜是，背根神经节（DRG）神经元只有约20％表达功能性TRPA1，远低于机械敏感神经元的比例。此外，缺乏TRPA1的小鼠对有害机械刺激的听觉功能或戒断反应没有损失。因此，这些研究不支持TRPA1在任何一种形式的机械补偿中的重要作用。

TRPA1也被提出在温度感觉中起作用。不过，Bautista等人的研究数据也在这里。（2006））认为，TRPA1对感冒不是必需的。由于TRPV1可以通过42度以上的温度进行原始演示，因此已经显示出许多其他TRP通道参与感测热和冷刺激。发现的第一个冷活化通道TRPM8是在已知引起冷却感的化合物薄荷醇的活化的基础上鉴定出来的。在挑衅性的评论中，戈登·里德（Gordon Reid）指出，DRG神经元中天然信道激活的阈值比异源表达系统中的信道阈值高5度。这意味着TRPM8可以是复合物（或异源多聚体）的一部分，其在体内改变其性质。TRPA1也被激活，其温度低于激活TRPM8的温度，尽管其他组未能重现这一发现。再次，其中表达TRPA1的细胞背景及其在异源多聚体复合物中的可能存在可以帮助解释这些差异。通过缓慢改变对DRG神经元没有影响的冷却刺激可以激活TRPA1的异质表达单体。Bautista等人提出的敲除数据 （2006））在一些情况下不排除TRPA1在感冒中的作用。还有可能的是，缺乏TRPA1的小鼠的完整感冒可以通过另外一种尚未表征的冷传感器来解释，这与其药理学中的TRPA1（Reid 2005）不同。

还提出了TRPA1在某些挥发性化学刺激物的检测中的作用，并在Bautista等人的研究中得到明确的支持。（2006））。有机体的威胁往往伴随着挑战现场化学环境的变化。哺乳动物针对这些威胁发展了几个防御等级。获得性和先天免疫力的系统是长期认可的，但化学敏感性伤害性感受神经元提供了第三级防御，当被激活时，其驱动自适应行为反应。伤害感受器上鉴定的受体谱系继续扩大，目前工作的一大惊喜就是确定激活TRPA1的几种刺激物。这些现在包括来自大蒜，芥子油，丙烯醛（来自催泪瓦斯和汽车废气的刺激物）的刺激性提取物以及化学治疗剂环磷酰胺的代谢产物。TRPA1并不能确定所有这些刺激物，因此间接影响是一种正式的可能性。尽管TRP传统上被视为（至少在躯体感觉中）作为对不同感觉刺激的反应（图1），但Bautista等人的研究 （2006））表明，多个代理和机制可以导致信道激活。

也许更令人惊讶的发现是，在没有TRPA1或TRPV1的小鼠中，对缓激肽（一种研究较多的内源性疼痛调解剂）的伤害感受器反应大大减弱。这是意想不到的，因为已知缓激肽通过B2受体发挥其作用，这也受伤害感受器表达。数据表明，激活与磷脂酶C-β偶联的G蛋白偶联受体（GPCR）的配体（包括P2Y受体的ATP，其受体上的5-羟色胺，5HT2a和毒蕈碱受体的乙酰胆碱）都可以形成的TRPA1的门控或反式激活。通过该机制在TRP通道中产生的内向电流可能因此将不同的刺激集成到一个单元。缓激肽对TRPA1和TRPV1反应的相互依赖可能是由两个通道的累积Ca 2+进入来解释的，但也可能表明TRPA1 / V1异复合物的重要性（图1）。已经确定表达TRPA1的所有DRG神经元也表达TRPV1。

这项工作不仅提高了科学性，而且提出了组织问题。随着NIH的Knockout鼠标项目以及欧洲的Eurocomm项目向前推进，目的是删除所有的小鼠基因，他们如何监测小鼠表型的步伐呢？似乎有疑问的是，任何一个活跃的屏幕将会吸引TRPA1敲除鼠标的有趣功能。其次，与其他TRP通道一样，TRPA1的主要生理作用仍然不明确。虽然TRPA1被催泪瓦斯和其他外源性刺激物激活，但似乎也存在内源性活化剂。在使用提供了关于TRP的许多信息的表达克隆的英雄研究之后，我们现在可以期待在配体的克隆和纯化表达中的等同努力，这应该进一步阐明这些显着的通道的生理作用。

http://www.cell.com/cell/fulltex ... 47%3Fshowall%3Dtrue



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