病毒学研究进展一览 十亿年抗病毒三代 DN RN 干扰

邓文龙

病毒学研究进展一览

2017-07-27 17:54

2017年7月27日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是病毒学相关领域的最新研究成果，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Science：人工让灭绝的马痘病毒复活，或引发重大的生物安全问题

doi:10.1126/science.aan7069

doi:10.1126/science.357.6347.115

在加拿大阿尔伯塔省的一家实验室中，一个科学家团队近期将邮件订购的重叠性DNA片段拼接在一起，从而形成一种灭绝的病毒的人工合成版本。

他们的里程碑成就---成功地合成出马痘病毒（horsepox）---在科学界提出一个难题：开展有潜力增加生物学知识但是也会损害公众健康和安全性的研究的影响是什么？马痘病毒与在1980年已被宣布根除的致命性天花病毒存在亲缘关系。

在美国约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院健康安全中心的一篇博客帖子中，该中心主任Tom Inglesby加入这场争论当中。鉴于这种尺度的生物学合成经证实是可行的，作为公共卫生应急、流行病、传染病和应对生物威胁方面的一名专家，Inglesby讨论了这项研究引发的问题、发布这类科学成果的困难性和潜在的监管影响。

此类研究的价值是什么？

Inglesby写道，"第一个问题是是否应当为了证实能够利用生物学技术制造出某种潜在危险的和破坏性的东西而开展实验性研究。"

这类研究被称作两用研究（dual-use research），这是因为它们能够潜在地增加科学知识，但是它们也能够被不正当地使用而产生全球的健康后果。这些研究人员说，这种人工合成的马痘病毒对人类是无害的，但是可能被用来开发更好的天花疫苗或癌症疗法。批评者说，这种方法可能导致人工构建出天花病毒。天花是人类历史上最为致命的疾病之一。天花病毒会杀死大约30%的感染者。

就马痘病毒合成而言，问题从不会是这一点是否能够实现，因此对科学知识的实际益处是存在争论的。

Inglesby说，"一个重要的决定是作为证实危险的东西如今是能够人工合成出来的理由，是否应当从事具有高度生物安全性或生物安全风险的研究。我认为不应当如此。为了证实这些风险是真实的，产生新的风险是一种错误的做法。"

在科学期刊上发布这项研究的影响是什么？

Science期刊报道，在阿尔伯塔大学领导这项研究的病毒学家David Evans承认发布该团队的发现可能被理解为散播"制造一种病原体的说明书"。一点都不会吃惊的是没有期刊愿意接收这项研究用于发布。

Inglesby说，"制造这种病毒是一回事；发布显著降低其他人制造天花病毒的门槛的处方性信息是另一回事。合成这种马痘病毒的这家阿尔伯塔大学实验室是世界上主要的正痘病毒实验室之一。他们在技术上已能够解决合成期间面临的挑战和内在的安全风险。在发布这种实验方法之后，之前不能够解决这种技术挑战的实验室将会发现更容易制造天花病毒吗？"

这类研究对科学监管的影响是什么？

尽管世界卫生组织（WHO）反对拥有20%以上的天花病毒基因组，但是Evans团队能够重建与它存在亲缘关系的马痘病毒。Inglesby说，这一事实针对监管合成生物学研究的法规存在的限制提出问题。

他写道，"据报道开展这项研究的那些研究人员已通过了所有相关国家监管机构的监管。尽管此类研究具有潜在的国际影响（比如如果通过借鉴这项发布的研究更容易合成出天花病毒，那么对全球所有居民而言，这是一项糟糕的成就），但是这项研究要接受缺乏国际规范或指导方针的国家监管机构的评审。这意味着这项研究可能被一个国家认为具有非常高的风险，应当被禁止开展，但可能被其他国家批准开展。"

Inglesby补充道，"这些政策明显需要考虑国际因素。我们需要互相认可的规范，这些规范将有助引导国家和它们的科学家们，而且对划分为具有最令人担忧的特定类型的研究而言，针对这些研究的科学评审、指导方针和监管的必要作用进行高水平对话。"

2. Cell：寨卡病毒疫苗保护小鼠胎儿免受感染

doi:10.1016/j.cell.2017.06.040

在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、华盛顿大学圣路易斯分校医学院和德克萨斯大学加尔维斯敦医学分部等研究机构的研究人员发现在怀孕期间给雌性小鼠接种寨卡病毒疫苗能够保护它们的正在发育的胎儿免受感染和出生缺陷。相关研究结果发表在2017年7月13日的Cell期刊上，论文标题为"Vaccine Mediated Protection Against Zika Virus-Induced Congenital Disease"。论文通信作者为华盛顿大学圣路易斯分校医学院医科教授Michael S. Diamond博士、NIH旗下国家过敏与传染病研究所研究员Theodore C. Pierson博士和德克萨斯大学加尔维斯敦医学分部生物化学与分子生物学教授Pei-Yong Shi博士。

尽管利用动物模型开发疫苗取得快速的有希望的进展，但是这项研究是首次证实潜在的疫苗能够保护胎儿免受感染。

Shi说，"在这项研究中，我们首次在一种小鼠模型中证实在怀孕期间给母鼠注射两种不同的潜在疫苗会阻止它们的胎儿感染上寨卡病毒。基于这些数据，我们认为还必须在人体中评估这些疫苗阻止出生缺陷的能力。"

尽管寨卡病毒感染通常导致健康的成年人和儿童出现温和的症状，或者不会导致症状出现，但是正在发育的胎儿患上头小畸型（microcephaly）和其他疾病的风险给全世界带来健康危险。感染上寨卡病毒但从没有表现出任何疾病症状的女性在怀孕后可能仍然生下头小畸型的婴儿。

在怀孕之前，这些雌性小鼠接受这两种潜在疫苗中的一种疫苗的接种，随后在它们的怀孕期间让它们接触寨卡病毒。Shi和同事们很少或几乎没有发现寨卡病毒在接受疫苗接种的怀孕小鼠（包括它们的胎盘）中或在它们的胎儿体内存在的证据。

Shi说，"具有能够保护怀孕的女性和她们的未出生的婴儿的寨卡病毒疫苗将会改善在寨卡病毒流行的区域避免出生缺陷和其他影响的公共卫生行动。"

3. 关注女性健康：出门旅行时要多了解寨卡病毒的风险



孕妇如果不幸感染寨卡病毒，将导致婴儿将来出生时产生严重的生理缺陷。因此，美国疾控中心呼吁所有孕妇避免到寨卡病毒高发的地区旅行。

"目前我们的要求是，但凡去过寨卡病毒高发的地区的男性，都要避免与怀孕六个月以上的孕妇接触，对于女性来说，怀孕八周以上就应当避免去这些地方旅行"，来自Mayo临床中心的Mary Jo Kasten博士说道："如果没有办法避免出差活动，而且将来仍有怀孕的可能，那么至少应当做好防备措施，避免被蚊子叮咬"。

当然，对于还未怀孕的女性来讲，是否需要注意这一点可能主要取决于年龄。例如，50岁左右的女性由于怀孕的可能性不太，因此并不需要过多地担心这一问题。相反地，如果一位24岁左右的女孩子计划未来六个月内怀宝宝的话，那么则需要特别注意寨卡病毒感染的风险。"寨卡病毒经性行为传播的风险并没有蚊子叮咬高，但我们还是需要让人们明白其中可能存在的风险"。

此外，研究者们建议女性朋友在进行性行为的时候佩带安全套，或者使用其它计生方法，从而避免意外怀孕或受到男性伴侣的寨卡病毒的传染。

目前研究者们正致力于开发针对寨卡病毒的疫苗，希望未来能够有希望应用于临床治疗。

4. npj Vacc：新型DNA运输策略或能有效抵御一系列流感病毒的感染

doi:10.1038/s41541-017-0020-x

近日，一项刊登在国际杂志npj Vaccines上的研究报告中，来自维斯塔研究所的研究人员通过对临床前模型进行研究开发了一种新型合成性、基于DNA的策略，这种新型策略能够为机体提供保护作用来抵御一系列流感病毒的侵袭。

我们往往会注意到，每年流感病毒毒株都会发生变化，季节性流感疫苗往往能够有效抵御那些每年春季在哨点实验室中鉴别出的流感毒株，随后流感疫苗就会被大批量生产，人们就会在流感季节来临时进行接种。研究者David Weiner博士认为，匹配的过程并不是一门完美的科学，因此，在某些流感季节，可用的疫苗往往并不能很好地同流行的病毒毒株进行匹配，这样流感疫苗抵御机体免于流感病毒感染的效力就会大大降低。

流感偶尔也会发生毒株转移，从而导致流感的大流行，因此研究人员就需要开发一种新型策略来帮助开发新型疫苗，此外一些弱势群体往往并不能够对疫苗产生较好的反应，这就迫使研究者需要开发出简单且具有广谱性的策略来抵御流感病毒的侵袭。流感疫苗能够通过刺激接种者机体的免疫系统产生抗体来发挥作用，这些抗体能够保护机体免于特定流感病毒的入侵，但却无法帮助机体有效抵御其它类型流感病毒的攻击。

研究者Sarah T.C. Elliott说道，我们根据传统的疫苗策略设计出了一种不同的方法，相比之前依赖机体免疫系统对疫苗产生反应而言，这种新型策略能够运输DNA序列，进而直接编码产生保护性的抗体，这种名为DMAb的新型合成性基于DNA的策略能够运输单克隆抗体，为机体抵御多种类型的流感病毒提供潜在的保护作用。

文章中，研究者研究了两种人类单克隆抗体的DNA序列，一种单克隆抗体能够广泛靶向作用A型流感病毒，而另外一种单克隆抗体则能够靶向作用B型流感病毒，这两种抗体相结合后就能够有效靶向作用两种类型流感病毒，这两类流感病毒包含了所有能够诱发人类疾病的病毒毒株。研究者对小鼠模型进行体内研究，结果表明，运输针对A型流感病毒的单克隆抗体能够保护小鼠机体抵御两种完全不同但在临床上相关的A型流感病毒致死剂量的影响，当然了类似的针对B型流感病毒的单克隆抗体也能够发挥相应的效应。

研究者Elliott说道，如果后期在人类临床试验中成功的话，本文研究对于开发抵御流感乃至其它感染性疾病的新型策略具有重要的意义；尽管当前研究结果仅为临床前的研究成功，但后期研究人员将会克服当前流感疫苗策略的局限性和缺陷，进行更为深入的研究来开发保护人们抵御多种类型流感病毒的新型策略。

5. mBio：有疱疹感染史的孕妇 后代或能免于被疱疹病毒感染

doi: 10.1128/mBio.00678-17

近日，一项发表在国际杂志mBio上的研究报告中，来自达特茅斯Geisel医学院的研究人员通过研究发现，之前有1型单纯疱疹（HSV-1）病史的孕妇在机体中能够维持抵御该病毒的抗体，而且这种保护作用还能够传递给后代保护其免于病毒的侵袭。

文章中，研究人员利用HSV-1小鼠模型以及成人和胎儿的解剖组织样本进行研究，他们发现，成年女性或雌性小鼠机体所产生的抵御HSV-1的抗体能够传递给未出生后代的神经系统中，从而抑制后代在出生后被感染以及感染出现扩散；研究者认为，给孕妇接种免疫来抵御HSV和其它感染或能明显帮助抑制胎儿患严重的脑部疾病。

研究者David A. Leib博士表示，我们的研究结果揭开了母源性抗体在保护胎儿及新生儿神经系统免于病毒感染中所扮演的关键角色；母源性抗体在帮助新生儿神经系统抵御HSV上扮演着潜在的保护性角色。由于HSV-1通常和皮肤上的唇疱疹直接相关，这种感染还会诱发眼部感染，该病毒感染时美国最为常见的感染性角膜盲形式，其会进入到大脑中诱发脑部感染（脑炎发生）。当新生儿接触了被HSV-1感染的母亲机体中的病毒，往往是非常害怕的，这常常会诱发新生儿大脑损伤甚至死亡；HSV的感染影响着大约1/3200至1/10000比例的新生儿健康，甚至在进行抗病毒干预后，该病毒依然会诱发新生儿出现明显的脑部疾病。

进行一系列的实验后，研究者发现，当孕妇机体中活性病毒感染被清除后，抵御HSV-1的抗体依然会在孕妇机体的三叉神经节中存在，而且这些母源性的抗体能够传递到胎儿的三叉神经节中，研究者随后发现，这些抗体能够完全保护新生小鼠免于HSV的感染。Leib说道，我们想说的是，此前出现疱疹感染的孕妇机体中往往会存在地域病毒的成熟免疫应答，而且孕妇机体中的保护性抗体能够传递到胎儿机体中；如果在分娩期间胎儿被病毒感染的话，这些运输到婴儿机体中的母源性抗体就能够发挥保护作用；相比之下，如果在怀孕期间胎儿已经被HSV-1所感染，那么其后期出生后机体健康风险将会升高至50%。

母源性抗体给婴儿所提供的神经保护效应之前研究人员并未发现，目前研究人员正在进行多项临床试验尝试利用抵御HSV-1的疫苗来预防成人之间病毒的传播，但都一一失败了，并没有研究人员检测如何预防病毒在孕妇-胎儿之间的垂直传播，目前研究人员正在实验室中进行研究来评估是否相应的疫苗能够有效抵御HSV的垂直传播。当然了母源性的免疫力或许也能够为胎儿提供一种有效抵御病毒感染的新策略。
http://news.bioon.com/article/6706354.html
http://mbio.asm.org/content/8/4/e00678-17



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邓文龙

6. Nature：重大发现！古老的RNase III抗病毒防御系统有望引发RNA治疗变革   十亿年 三代 DNA RNA 干扰素 第一代抗病毒防御系统DNA病毒感染 后两种主要的抗病毒防御系统是抗病毒RNA干扰和干扰素系统

doi:10.1038/nature22990

尽管人类主要依赖更加复杂的更加强大的抗病毒防御系统，但是早期的生命形式在十亿年前形成的让它们自己抵抗病毒感染的原始防御系统仍然能够在人细胞中发现到。如果科学家们能够设计出有益的病毒，让这些病毒利用这种古老的系统直接运送药物到患病组织中，那么这种系统尽管比较简单，但可能成为下一个精准医疗时代的基础。

在一项新的研究中，美国西奈山伊坎医学院病毒工程治疗与研究中心主任、菲什伯格医学教授Benjamin R. tenOever博士领导的一个研究团队从最初出现的原核生物（由单个细胞组成的简单有机体，没有细胞核和线粒体）开始追踪了三代抗病毒防御系统的进化。他们说，一种似乎可行的方案是设计自我复制的RNA（self-replicating RNA），让它们利用这种原本用来让细胞免受病毒感染的古老系统，将药物运送到患病组织中。通过利用这种原始的系统，RNA能够经改造后具有病毒的特定性质，而且不用产生人体内不受欢迎的免疫反应。相关研究结果于2017年6月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"RNase III nucleases from diverse kingdoms serve as antiviral effectors"。

tenOever博士说，"这一发现揭示出生命如何进化和病原体能够对这种进化过程施加的影响。我们的古老的细胞祖先不得不进化抵抗病毒的方法。当病毒进化时，这些抗病毒防御系统也会发生进化。"

"我们如今能够利用这种古老的抗病毒系统的存在来构建治疗性载体或者说RNA，从而能够比之前更加精确地实现新的治疗目标。这包括将基因、蛋白或其他的治疗性分子直接运送到靶组织中。"

为了实现这一点，tenOever博士和他的团队不得不从最初出现的原核生物开始追踪了三代抗病毒防御系统。

他们说，第一代抗病毒防御系统起出现在仅被一类由DNA组成的病毒感染的细胞中。在这些细胞中，生命的一些基础的构成单元（如酶）参与修剪在许多至关重要的细胞过程中发挥作用的特殊RNA。本质上，这种修剪工具是一类被称作核糖核酸酶IlI（RNase III）的蛋白剪刀。tenOever博士说，它们用于很多细胞功能中，但是当真核生物（更加复杂的细胞，具有细胞核和线粒体）和RNA病毒出现时，它们被改编为一种抗病毒防御系统，即具有独特的靶向RNA的抗病毒活性。

病原体与人体（以及其他生命形式）之间的斗争在不断激化，抗病毒防御非常快地进化，从而使得这种简单的基于RNase III的防御系统很快地失去作用。在这时，多种其他的防御系统（两种主要的抗病毒防御系统是抗病毒RNA干扰和干扰素系统）已进化出，最终导致如今在使用的干扰素系统产生。tenOever博士说，"不同于RNase III防御系统，这种干扰素系统是基于蛋白的而不是基于RNA的，这就使得好几十万种不同的组分都试着以不同的方式抵抗病毒，但是这些系统之间仍然存在直接的进化关联性。所有在这些系统中发挥主要作用的组分彼此间存在关联，而且这种古老的RNase III防御系统仍然少量地存在于我们的细胞中。一般而言，生命从不会发明新的东西，仅是将旧的东西进行用途改用。"

他如今正在研究的这种平台利用工程病毒或简单的自我复制的RNA作为研究对象，它们对这种RNase III防御系统特别敏感。tenOever团队认为他们能够控制RNA或人造病毒对这种防御系统的敏感性，这样它们就有足够的时间运送所需的基因或治疗性生物制剂药物。
http://news.bioon.com/article/6706177.html
http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature22990.html

7. Cell：逆转T细胞精疲力竭改进抵抗癌症和病毒感染的免疫疗法  化疗药物地西他滨 （DNA甲基化改）  

doi:10.1016/j.cell.2017.06.007

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现T细胞如何变得"精疲力竭（exhausted）"，即不能够攻击癌细胞或病毒等入侵者。这一发现是重要的，这是因为接受癌症免疫疗法治疗的病人经常是没有反应性的或者经历疾病复发，而且有人已提出这些挑战可能归咎于T细胞精疲力竭。在研究病毒感染或肿瘤的临床前模型系统中，他们发现一种已在使用的化疗药物能够逆转这种精疲力尽。这些发现为开发更加强效的和持久的免疫疗法提供一种新的途径。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上，论文标题为"De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation"。论文通信作者为圣犹大儿童研究医院免疫学家Ben Youngblood博士。

Youngblood团队报道这些发现解释了一种被称作免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）的免疫疗法为何经常会失效。在这种治疗中，病人接受一种药物治疗，移除对他们的T细胞的抑制，从而允许它们杀死病毒感染细胞或肿瘤细胞。这些抵抗肿瘤的T细胞检测癌细胞表面上的一种蛋白抗原，从而触发这种攻击。Youngblood说，在这类免疫疗法中，T细胞精疲力竭是成功治疗的一个重大的障碍。

他说，"T细胞精疲力竭的临床意义是巨大的，这是因为当肿瘤患者到诊所接受治疗时，这些患者很可能已患上这种疾病好几个月了。他们体内的应对这种肿瘤作出反应的T细胞已接触这种肿瘤抗原好长时间了。这可能是为何免疫疗法在很多患者中失效的原因，这是因为他们的T细胞已变得精疲力竭或者遭受稳定地抑制。"

在临床前研究中，Youngblood团队探究了病毒感染和肿瘤导致T细胞精疲力竭的机制。他们发现罪魁祸首在于一种所谓的"表观遗传程序"，它抑制T细胞对肿瘤抗原作出反应的能力。

在一系列实验中，Youngblood团队发现这种T细胞精疲力竭程序能够传递到连续几代T细胞中。特别地，他们发现这种表观遗传程序涉及一种被称作DNA甲基化的过程。DNA甲基化是一种关键的表观遗传关闭开关。他们也发现这种T细胞精疲力竭程序持续存在，即便此后这些T细胞并未接触这种触发抗原，也是如此。

他和他的同事们发现这种精疲力竭过程是这些T细胞与生俱来的。这一发现对在体外对病人的T细胞进行基因改造让它们抵抗癌症随后将它们随后重新注入体内的免疫疗法产生重要的影响。

Youngblood团队发现利用一种广泛使用的被称作PD-1的免疫检查点抑制剂处理这些T细胞并不会擦除这种表观遗传精疲力竭程序。Youngblood说，"这一发现证实，至少对这种特定的药物而言，它的治疗效果可能是天生短暂的，因此疾病容易复发。"

然而，当Youngblood团队利用化疗药物地西他滨（decitabine）处理患有肿瘤的小鼠时，它们的T细胞表现出功能增强的性质。地西他滨的作用是抑制这种表观遗传DNA甲基化关闭开关。

Youngblood说，"我们发现这种治疗逆转这种精疲力竭状态。随后，当我们利用PD-1处理这些小鼠时，它们的T细胞活跃地增殖，并且具有恢复活力的T细胞的性质。"这些研究人员发现这种增强的T细胞增殖与对肿瘤生长的显著控制相关联在一起。这些发现提示着将表观遗传重编程与免疫检查点阻碍结合在一起可能增强治疗效果。

Youngblood说这些发现对治疗慢性病毒感染（特别是HIV感染）具有重要的意义。他说，"我们知道HIV患者中的T细胞变得精疲力竭。尽管存在非常有效的药物将HIV病毒载量降低到不能够检测到的水平，但是这种疗法是昂贵的，而且不能够治愈它。让我乐观的是，免疫系统最终具有治愈HIV感染的前景，我们的发现代表着实现这种治愈迈出的一步。"

Youngblood强调，这些发现是利用小鼠病毒感染模型和肿瘤模型取得的。因此，他和他的同事们如今正在人类癌症中探究这种表观遗传精疲力竭程序以便确定它是否类似于他们在小鼠中观察到的情形。
http://news.bioon.com/article/6706110.html
https://medicalxpress.com/news/2 ... -cells-cancers.html
http://www.cell.com/cell/fulltex ... 87%3Fshowall%3Dtrue

8. Nat Microbiol：常见呼吸道病毒研究新进展

DOI: 10.1038/nmicrobiol.2017.101

在两岁的时候，大部分孩子都会感染呼吸道合胞体病毒（RSV）。正常人感染后仅仅会出现慢性的感冒症状，但对于免疫系统缺陷的患者来说，则会导致十分严重的后果，包括肺炎以及死亡等等。

如今，来自华盛顿大学圣路易斯分校医学院的研究者们发现了RSV致病的新线索。他们对RSV一类干扰机体杀伤病毒反应的蛋白质的结构进行解析，这一结果能够帮助研究者们理解病毒逃逸免疫系统杀伤的分子机制，从而有利于特异性疫苗或疗法的开发。

相关结果发表在《Nature Microbiology》杂志上。

长期以来，研究者们已经治疗RSV的一类非结构蛋白对病毒的免疫逃逸能力具有重要的作用，然而，这一叫做NS1的蛋白的结构却始终不清楚，因此研究者们难以确定NS1与免疫系统相互作用的机理。

因此，Leung等人利用X-射线衍射的技术解析了该蛋白的结构，发现该蛋白中的一类alpha-3螺旋结构对于其干扰免疫反应具有十分重要的作用。

为了验证这一猜想，研究者们构建了不同类型的NS1蛋白突变体，并且分析了这些病毒的感染能力，结果显示，上述区域发生突变的病毒难以抑制免疫反应，该结果验证了作者的猜想。

结果显示，NS1蛋白的alpha-3螺旋结构对于病毒抵抗机体免疫反应的能力十分重要。通过抑制免疫反应的发生，病毒得以更好地存活以及复制。由于RSV仅仅在免疫缺陷的患者中造成恶性的影响，因此通过靶向该区域的疫苗或治疗手段或许能够针对上述疾病起到有效的治疗效果。

9. Sci Trans Med：SARS抗病毒疗法新进展

doi/10.1126/scitranslmed.aal3653

根据发表在最近一期的《Science Translational Medicine》杂志上的一篇文章，一类新的抗病毒药物前体具有广谱性的抑制冠状病毒（包括SARS、MERS等）的作用。这一发现为未来的相关药物开发提供了思路，或许有利于预防未来可能出现的流行病疫情。

冠状病毒是一类差异较大的病毒毒株的总称，其中一些病毒能够感染鸟类以及哺乳动物，而大部分冠状病毒仅能够感染特定宿主，对于人类来说，冠状病毒造成了30%的常见感冒症状。过去15年来，科学家们发现冠状病毒存在物种间感染的特性，以及会引发严重急性呼吸道综合征（SARS）以及中东呼吸道综合征（MERS）。

然而，到目前为止还没有有效的针对冠状病毒的抗病毒药物出现。来自范德堡大学的Mark Denison教授等人希望找到一种能够抑制病毒复制的小分子化合物。通过体外培养实验，作者发现其中一种化合物能够有效抑制病毒的复制，这种化合物叫做GS-5734，目前已经进入了抑制Ebola病毒的临床开发阶段。而Mark Denison的合作者，来自北卡大学的Ralph Baric博士等人通过体外培养实验证明GS-5734能够有效抑制SARS以及MERS的复制。此外，研究者们还发现GS-5734能够有效对抗一类能够感染人体的冠状病毒-蝙蝠冠状病毒。

利用SARS的小鼠模型，作者证明了感染前后加入GS-5734能够降低病毒的复制能力并提高呼吸道的相关机能。

Denison等人希望继续以这一化合物作为突破口，研究病毒的生物学特性，以及药物的作用原理，并且希望能够鉴定出新的冠状病毒抑制靶点。

10. Nature：鉴定出最可能携带对人类有风险的病毒的哺乳动物---蝙蝠

doi:10.1038/nature22975

在一项新的研究中，来自美国生态健康联盟（EcoHealth Alliance）的研究人员缩小了可能携带着有可能跳跃到人体中的病毒的动物物种名单。他们概述了他们用来从全世界哺乳动物中收集病毒数据、对它们进行分组和罗列它们生活在哪里的过程。相关研究结果于2017年6月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Host and viral traits predict zoonotic spillover from mammals"。针对这项研究，美国加州大学洛杉矶分校的James Lloyd-Smith在同期Nature期刊上发表一篇标题为"Infectious diseases: Predictions of virus spillover across species"的新闻与观点（News & Views）类型的论文。

科学家们知道我们人类在未来将面临到的很多病毒威胁可能来自栖息于其他物种（特别是其他的哺乳动物）中的病毒。这些动物宿主已对它们产生一定程度的免疫力，但是我们还没有。因此，如果这些病毒跳跃到人体中，结果会是灾难性的。在这项新的研究中，这些研究人员试图对感染全世界哺乳动物的所有已知的病毒编写目录和鉴定出哪些病毒最可能跳跃到人体中。

为了编写这样的一种目录，这些研究人员构建出一种含有754种哺乳动物物种（代表所有已知的哺乳动物的14%）信息的数据库。他们也添加大约600种已知感染哺乳动物的病毒（它们的三分之一已知会跳跃到人体中）和它们感染的哪些动物。接下来，他们构建出数学模型，并利用这种数据库中的信息提供关于病毒跳跃到人体中的可能性方面的有用信息。

这些研究人员报道他们的数学模型提示着病毒从哺乳动物物种跳跃到人体中的可能性严重依赖于物种和地理。他们发现蝙蝠携带着最多数量的可能跳跃到人体中的病毒，这种情形最可能发生的区域是中南美洲。灵长类动物带来第二大风险因素，特别是在中美洲、非洲和西南亚地区。啮齿类动物带来第三大风险因素，特别是在北美洲、南美洲和非洲中部。

随着时间的流逝，当添加更加的数据和病毒发生跳跃的风险增加时，从这些研究人员构建的体系中获得的信息可能更为重要。人们所希望的是它能够被用来预测下一次病毒跳跃，从而允许卫生官员有时间做好准备，或者甚至可能阻止其发生。

11. Nature：鉴定出蛋白Nlrp9b抵抗轮状病毒感染机制

doi:10.1038/nature22967

轮状病毒（rotavirus）是婴儿和儿童罹患肠胃炎和腹泻的一种最为常见的原因，每年导致全世界大约21.5万人死亡。它是高度传染性的和潜在致命性的。这种病毒特异性地感染宿主小肠中的肠上皮细胞，并且已进化出抵抗干扰素和NF-κB信号的策略来躲避免疫系统，这就提出一个问题：其他的宿主因子是否参与肠道粘膜中的抗病毒反应。不过，针对体内（特别是通过NLR炎性体）检测和限制肠道病毒的机制，人们知之甚少。

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院等研究机构的研究人员发现蛋白Nlrp9b在肠上皮细胞中特异性地表达，并且限制轮状病毒感染。他们通过一系列实验证实Nlrp9b通过一种被称作Dhx9的RNA解旋酶，识别较短的双链RNA片段，并且与衔接蛋白Asc和半胱天冬酶-1（caspase-1）形成炎性体复合物，从而促进白细胞介素-18（IL-18）成熟和Gsdmd诱导的细胞焦亡（pyroptosis）。在体内条件性剔除肠道中的Nlrp9b或者其他炎性体组分会导致小鼠对轮状病毒感染更加敏感。相关研究结果于2017年6月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Nlrp9b inflammasome restricts rotavirus infection in intestinal epithelial cells"。论文通信作者为耶鲁大学医学院免疫生物学系研究员Richard Flavell。

这些研究人员发现Nlrp9b识别轮状病毒，产生一种复杂的炎性反应，从而杀死被病毒感染的细胞，进而阻止进一步的感染。论文第一作者Shu Zhu说，"我们首次报道Nlrp9b发挥着门卫的作用，抵抗肠道病毒感染。"

这项新的研究强调了一种重要的在肠上皮细胞中发挥作用的先天免疫信号通路。该通路可能是调节宿主抵抗病毒性病原体的有用靶标。

这些研究人员发现Nlrp9b识别轮状病毒，产生一种复杂的炎性反应，从而杀死被病毒感染的细菌，进而阻止进一步的感染。论文第一作者Shu Zhu说，"我们首次报道Nlrp9b发挥着门卫的作用，抵抗肠道病毒感染。"

这项新的研究强调了一种重要的在肠上皮细胞中发挥作用的先天免疫信号通路。该通路可能是调节宿主抵抗病毒性病原体的有用的靶标。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6707465.html



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邓文龙

单纯疱疹病毒

世卫组织

实况报道
2017年1月

重要事实

单纯疱疹病毒，即疱疹，分为两类：1型单纯疱疹病毒和2型单纯疱疹病毒。
1型单纯疱疹病毒主要通过口对口接触传播造成口腔疱疹（可以包括称为“唇疱疹”的症状），但也可以引起生殖器疱疹。
2型单纯疱疹病毒属于性传播感染，造成生殖器疱疹。
1型和2型单纯疱疹病毒感染会延续终生。
据估计，全球有37亿50岁以下的人（67%）罹患1型单纯疱疹病毒感染。
据估计，全球有4.17亿15-49岁的人（11%）罹患2型单纯疱疹病毒感染。
多数口腔和生殖器疱疹感染没有症状。
疱疹的症状包括感染部位出现引起疼痛的水泡或溃疡。
当出现症状时，疱疹感染最具传染性，但在没有症状时，也仍然可以传播给他人。
感染2型单纯疱疹病毒会加大获得和传播艾滋病毒感染的危险。
引言

感染单纯疱疹病毒，通常称为疱疹，可以是由1型单纯疱疹病毒或2型单纯疱疹病毒造成的。1型单纯疱疹病毒主要通过口对口的接触传播，造成口腔内或周围感染（口腔疱疹）。2型单纯疱疹病毒几乎完全是通过性行为传播的，造成生殖器或肛门部位的感染（生殖器疱疹）。但是，1型单纯疱疹病毒也可以通过口对生殖器的接触传播到生殖器部位，引起生殖器疱疹。

口腔疱疹感染和生殖器疱疹感染大多数都是无症状的，但可以在感染部位造成轻微的症状或引起疼痛的水泡或溃疡。

（1型单纯疱疹病毒  2型单纯疱疹病毒）

1型单纯疱疹病毒

1型单纯疱疹病毒是一种传染性极高的感染，在世界各地都很常见和流行。多数1型单纯疱疹病毒感染是在儿童期罹患的，而且感染会延续终生。绝大多数1型单纯疱疹病毒感染是口腔疱疹（口腔内或周围的感染，有时称为口唇疱疹或颜面疱疹），但一部分1型单纯疱疹病毒感染是生殖器疱疹（生殖器或肛门部位的感染）。

问题的范围
在2012年，估计有37亿50岁以下的人，即人口的67%，罹患1型单纯疱疹病毒感染。据估计，患病率最高的是非洲（87%），最低的是美洲（40-50%）。

关于生殖器1型单纯疱疹病毒感染，在2012年估计全世界有1.4亿15-49岁的人罹患生殖器1型单纯疱疹病毒感染，但不同区域的患病率差别很大。据估计，多数生殖器1型单纯疱疹病毒感染发生在美洲、欧洲和西太平洋，这些地方的1型单纯疱疹病毒继续在成年期流行。在其它区域，例如在非洲，多数1型单纯疱疹病毒感染是在初次性行为年龄之前的儿童期罹患的。

症状和体征
口腔疱疹感染多数没有症状，大多数1型单纯疱疹病毒感染患者未意识到他们已染病。口腔疱疹的症状包括口腔内或周围引起疼痛的水泡或者称为溃疡的开放疮口。唇部的疮口通常称为“唇疱疹”。在出现疮口之前，感染者常常在口腔周围有刺痛、发痒或灼热感。最初感染之后，可定期反复出现水泡或溃疡。复发的频率因人而异。

1型单纯疱疹病毒引起的生殖器疱疹可以是无症状的，或者可以有轻微的症状但不引起注意。当出现症状时，生殖器疱疹的特征是有一个或多个生殖器或肛门水泡或溃疡。最初的生殖器疱疹阶段可能很严重，之后可反复出现症状，但1型单纯疱疹病毒引起的生殖器疱疹常常并不经常复发。

传播
1型单纯疱疹病毒主要通过口对口接触传播并引起口腔疱疹感染，因为接触到口腔内或周围的疮口、唾液和表皮的1型单纯疱疹病毒。但是，1型单纯疱疹病毒也可以通过口对生殖器的接触传播到生殖器部位并引起生殖器疱疹。

在并没有出现症状时，似乎正常的口腔或皮肤表面也可以传播1型单纯疱疹病毒。但是，当存在活动性疮口，传播的危险最大。

已患有1型单纯疱疹病毒口腔疱疹感染的个人不太可能随后感染到生殖器部位。

在极少情况下，1型单纯疱疹病毒感染可以在分娩期间从患有生殖器1型单纯疱疹病毒感染的母亲传播给婴儿。

可能的并发症
严重疾病
在免疫能力受损者中，例如艾滋病毒感染晚期患者，1型单纯疱疹病毒可以有更严重的症状，复发也更频繁。在极少情况下，1型单纯疱疹病毒感染也可以导致更严重的并发症，例如脑炎或角膜炎（眼部感染）。

新生儿疱疹
当婴儿在分娩期间接触生殖道中的单纯疱疹病毒时就可发生新生儿疱疹。这一病症十分罕见，全球每10万例生产中估计会有10例，但可导致持续性神经功能障碍或死亡。当母亲在妊娠后期首次罹患单纯疱疹病毒感染时，新生儿疱疹的风险最大。妊娠之前罹患生殖器疱疹的妇女把单纯疱疹病毒传播给婴儿的风险很低。

社会心理影响
反复出现的口腔疱疹症状可能会引起不适并可以导致一些社会污名和心理压力。就生殖器疱疹而言，这些因素可以对生活质量和性关系产生重大影响。但是，随着时间的推移，罹患这两种疱疹的多数人会适应带病生活。

治疗
诸如阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦等抗病毒药物是单纯疱疹病毒感染者可用的最为有效药物。这些药物可有助于缓解症状严重程度和发生频次，但并不能使感染得以治愈。

预防
1型单纯疱疹病毒在有症状的口腔疱疹发作期间的传染性最强，但当没有症状或者症状不明显时也可出现传播。有活动性症状的口腔疱疹感染者应当避免与他人发生口腔接触，并避免共享存在唾液接触的物品。这些人还应当禁用口交性行为，防止将疱疹传到性伴侣的生殖器。存在生殖器疱疹症状的个体在出现症状期间应当禁止性活动。

已罹患1型单纯疱疹病毒感染者没有再次感染的风险，但他们仍然有罹患2型单纯疱疹病毒生殖器感染的风险（见下文）。

一贯正确使用安全套可有助于防止引起生殖器疱疹传播。但安全套仅可降低感染危险，原因是生殖器疱疹的发作也可出现在安全套没有覆盖到的部位。

有生殖器疱疹症状的孕妇应当告知其卫生保健提供者。预防出现生殖器疱疹新发感染对于怀孕后期的妇女特别重要，因为在怀孕后期面临的新生儿疱疹风险最大。

正在开展更多研究，以开发疫苗等针对单纯疱疹病毒感染的更有效预防方法。目前正在对若干候选单纯疱疹病毒疫苗进行研究。

2型单纯疱疹病毒

在世界各地，2型单纯疱疹病毒感染较为普遍，几乎完全通过性传播，并引起生殖器疱疹。虽然1型单纯疱疹病毒也可以引起生殖器疱疹，但2型单纯疱疹病毒是生殖器疱疹的主要起因。2型单纯疱疹病毒感染会延续终生，且没有治愈办法。

问题的范围

2型单纯疱疹病毒是一个全球问题，2012年估计全世界有4.17亿人受到感染。据估计，2型单纯疱疹病毒感染的流行率在非洲最高（31.5%），美洲次之（14.4%）。尽管最新获得感染的人数最多者为青少年，但情况还显示病毒感染随着年龄上升。

感染2型单纯疱疹病毒的妇女比男人更多；在2012年，估计有2.67亿妇女和1.50亿男人带病生活。这是因为单纯疱疹病毒通过性传播从男人传给妇女要比从妇女传给男人更容易。

症状和体征
生殖器疱疹感染通常没有症状，或者出现难以察觉的轻微症状。大部分感染者并不知晓其感染情况。一般情况下，约10-20%的2型单纯疱疹病毒感染患者会报告说以前有过生殖器疱疹的诊断。

当出现症状时，生殖器疱疹的特征为出现一个或多个生殖器或者肛门水泡或者称作溃疡的开放性疮口。除生殖器溃疡外，生殖器疱疹新发感染的症状通常包括发热、全身酸痛和淋巴结肿大。

生殖器2型单纯疱疹病毒感染首次发作之后，常出现复发症状，但往往不会像首次发作那样严重。发作频次随着时间趋于减少。在出现生殖器溃疡之前，2型单纯疱疹病毒感染者会在腿部、胯部和臀部感到轻微刺痛或者闪电样痛。

传播
2型单纯疱疹病毒主要在性活动期间，通过接触病毒感染者的生殖器外表、皮肤、疮口或者体液而传播。2型单纯疱疹病毒可通过看似正常的生殖器和肛门部位的皮肤传播，而且常常在没有症状的情况下传播。

在极少情况下，2型单纯疱疹病毒感染可以在分娩期间从母亲传给婴儿。

可能的并发症
2型单纯疱疹病毒和艾滋病毒
情况显示，2型单纯疱疹病毒和艾滋病毒之间会产生相互影响。2型单纯疱疹病毒感染可使获得艾滋病毒新发感染的危险上升约3倍。此外，同时存在艾滋病毒和2型单纯疱疹病毒感染的人员更容易将艾滋病毒传给他人。2型单纯疱疹病毒是艾滋病毒携带者中最为常见的感染形式，占艾滋病毒感染者的60-90%。

艾滋病毒携带者（及其他免疫低下人员）出现2型单纯疱疹病毒感染时，往往存在更为严重的疾病表现且复发频次更高。在艾滋病毒感染晚期，2型单纯疱疹病毒可导致更为严重，但却较为罕见的并发症，比如脑膜脑炎、食管炎、肝炎、肺炎、视网膜坏死或者播散性感染。

新生儿疱疹
当婴儿在分娩期间接触生殖道中的单纯疱疹病毒时就可发生新生儿疱疹。这一病症十分罕见，全球每10万例生产中估计会有10例，但可导致持续性神经功能障碍或死亡。当母亲在妊娠后期首次罹患单纯疱疹病毒感染时，新生儿疱疹的风险最大。妊娠之前罹患生殖器疱疹的妇女把单纯疱疹病毒传给婴儿的风险很低。

社会心理影响
反复出现的生殖器疱疹症状可能会引起疼痛并可以导致一些社会污名和心理压力。这些因素可以对生活质量和性关系产生重大影响。但是，随着时间的推移，多数疱疹患者会适应带病生活。

治疗
诸如阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦等抗病毒药物是单纯疱疹病毒感染者可用的最为有效药物。这些药物可有助于缓解症状严重程度和发生频次，但并不能使感染得以治愈。

预防
单纯疱疹病毒生殖器感染患者应当在出现生殖器疱疹症状期间禁止性活动。2型单纯疱疹病毒的传染性在疮口发作时最高，但也可在没有症状或者症状不明显时传播。

一贯正确使用安全套可有助于降低生殖器疱疹的传播危险，但安全套仅可带来部分保护，原因是单纯疱疹病毒可见于安全套没有覆盖到的部位。医学男性包皮环切可使男性对2型单纯疱疹病毒、艾滋病毒和人乳头瘤病毒形成终生部分保护。

有生殖器疱疹症状的孕妇应当告知其卫生保健提供者。预防出现生殖器疱疹新发感染对于怀孕后期的妇女特别重要，因为在怀孕后期面临的新生儿疱疹风险最大。

正在开展更多研究来确定针对单纯疱疹病毒感染的更有效预防方法，比如疫苗或者外用杀菌剂（为防止性传播感染，可用在阴道或者直肠内的化合物）。

世卫组织应对疱疹的工作（1型单纯疱疹病毒和2型单纯疱疹病毒）

世卫组织和合作伙伴正在努力加快研究步伐，制定用来防控生殖器和新生儿1型和2型单纯疱疹病毒感染的新战略。这些研究包括开发单纯疱疹病毒疫苗和外用杀菌剂。目前正在对若干候选疫苗和杀菌剂开展研究。

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/zh/



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