2017年6月16日Science期刊精华

邓文龙

2017年6月16日Science期刊精华

来源：生物谷 2017-06-19 22:32



图片来自Science期刊。

2017年6月19日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2017年6月16日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：新发现的细胞通路有望开发癌症疗法
doi:10.1126/science.aag2553

在一项新的研究中，来自意大利、美国、英国和冰岛的研究人员发现一种新的细胞通路能够促进和支持癌细胞生长。在黑色素瘤模式小鼠中，阻断这种通路会导致肿瘤生长下降。这项研究提供一种新的机会来开发能够潜在地抑制人癌细胞中的这种通路和有助控制它们生长的药物。相关研究结果发表在2017年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Transcriptional activation of RagD GTPase controls mTORC1 and promotes cancer growth”。

论文通信作者、美国贝勒医学院分子与人类遗传学教授、意大利那不勒斯Telethon遗传学与医学研究所主任Andrea Ballabio博士说，“几年来，我们一直在研究这种通路的组分。我们知道这种通路对正常的细胞发挥它们的功能是重要的，这是因为它参与调节代谢，即细胞如何加工营养物获得能量以及细胞如何使用能量进行生长。在这项研究中，我们想要更多地了解这种通路如何调节它的活性。”

Ballabio和他的同事们研究了这种通路在两种正常的细胞活动中的作用：细胞如何对体能锻炼作出反应；它们如何对营养物可利用性（nutrient availability）作出反应。就体能锻炼而言，这些研究人员确定他们发现的这种自我调节机制对健身效果是不可或缺的。

这些研究人员具有一组正常的小鼠和一组缺乏这种通路的小鼠。这两组小鼠接受锻炼并且在锻炼后不久接受亮氨酸喂食。尽管正常的小鼠表现出增强的蛋白合成，但是缺乏这种通路的小鼠不会出现这种增强效果。

这些研究人员也研究了这种通路可能在癌细胞中发挥着的作用。他们发现在肾细胞癌、黑色素瘤和胰腺癌等癌症中观察到的这种通路过度激活对在细胞培养物和模式动物中促进和支持癌细胞生长是重要的。

Ballabio说，“最为重要的是，在我们的研究中，我们证实在移植到小鼠体内的人黑色素瘤实验模型中，阻断这种通路会导致肿瘤生长下降。我对这一发现在未来的癌症治疗应用感到特别激动人心。开发干扰这种通路的药物疗法可能有朝一日阻止肿瘤生长。”

2.Science：揭示生命早期的应激通过转录因子Otx2终生影响大脑机制
doi:10.1126/science.aan4491

在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院和麻省理工学院的研究人员发现生命早期的应激（early life stress）通过一个参与情绪和抑郁的大脑奖赏区域中持久存在的转录编程让小鼠产生终生的应激敏感性。相关研究结果发表在2017年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Early life stress confers lifelong stress susceptibility in mice via ventral tegmental area OTX2”。

论文第一作者、西奈山伊坎医学院弗里德曼大脑研究所菲什伯格神经科学系研究员Catherine Peña博士说，“我们的研究鉴定出在一个敏感的发育窗口期间遭受的应激让小鼠在成年时对应激作出反应的分子基础。我们发现破坏母鼠对幼鼠的照顾会导致幼鼠的中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA，一种大脑奖赏区域）中上百种基因的表达水平发生变化，从而让这个大脑区域处于一种类似抑郁的状态，即便在我们检测到行为变化之前，也是如此。本质上，这个大脑区域产生一种潜在的且持续终生的抑郁敏感性，而且这种易感性仅在遭受进一步的应激之后才会表现出来。”

特别地，这些研究人员鉴定出发育转录因子Otx2（orthodenticle homeobox 2）作为这些持久的基因变化的一种主调节物发挥作用。他们证实在敏感期（从出生后的第10天到第20天）遭受应激的幼鼠抑制VTA中的Otx2表达。尽管Otx2水平最终在成年时会恢复，但是这种抑制已调动这些持续到成年时的基因变化，这表明早年的生活应激破坏由Otx2协调的年龄特异性的发育编程。

再者，这些在生命早期的敏感期遭受应激的小鼠更可能在成年时出现类似抑郁的行为，但是仅在成年时遭受进一步的应激之后才会出现。所有的这些小鼠在成年时遭受进一步的社会应激之前表现正常，但是应激的“二次打击”更可能让这些在这种敏感期遭受应激的小鼠出现类似抑郁的行为。

为了测试Otx2确实导致这种应激敏感性，这些研究人员开发出病毒工具来增加或降低Otx2水平。他们发现在生命早期抑制Otx2表达足以引起成年时应激敏感性增加。

Peña博士说，“我们预料我们通过在这个早期的敏感期改变Otx2水平仅能够减轻或模拟生命早期的应激的影响。对类似抑郁的行为的长期影响，这确实如此，但是在某种程度上令我们吃惊的是，我们也能够通过操纵成年时的Otx2水平短暂地改变应激敏感性。”

3.两篇Science报道脂肪酸是植物传递给菌根真菌的主要碳源
doi:10.1126/science.aam9970; doi:10.1126/science.aan0081

菌根共生是植物与菌根真菌建立自然界最为广泛的共生关系。植物可通过与菌根真菌共生高效地从土壤中获得磷和氮等营养；同时植物把20%左右的光合作用产物传递给菌根真菌供其生长。传统理论认为糖是植物为菌根真菌提供碳源营养的主要形式。

在一项新的发表在Science期刊上的研究中，中科院植物生理生态研究所王二涛团队首次揭示了在丛枝菌根真菌与植物的共生过程中，脂肪酸是植物传递给菌根真菌的主要碳源形式，并发现脂肪酸作为碳源营养在植物-白粉病互作中起重要作用。这些发现颠覆了传统看法。

与此同时，英国师约翰-英尼斯中心的Giles E. D. Oldroyd团队与英国洛桑研究中心的PeterJ. Eastmond团队合作同一时间在Science期刊上发表了另一项新的研究。他们得出相同的结论。

4.Science：开发出一种连续制造化疗药物的新工艺
doi:10.1126/science.aan0745

在一项新的研究中，来自制药巨头礼来公司的研究人员开发出一种连续制造化疗药物的过程。相关研究结果发表在2017年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Kilogram-scale prexasertib monolactate monohydrate synthesis under continuous-flow CGMP conditions”。在这篇论文中，他们描述了这种过程，它是如何进行的，以及它在进一步的项目中的可能应用。

制药企业一直在研究一种制造药物的新方法，即连续制造（continuous manufacturing）。在这种方法中，药物是在一种连续过程中而不是在一系列步骤中制造出来的。然而，经证实开发出这种过程是充满挑战的，这是因为制造药物不只是在试管中混合组分。比如，它涉及发生化学反应，或者生长晶体。在这项新的研究中，这些研究人员报道了一种制造少量prexasertib单醋酸一水化合物（prexasertib monolactate monohydrate）的技术。这种药物作为对癌症患者进行化疗的一部分在一项临床试验中接受测试。

要想有用处，一种连续制造过程必需满足良好生产规范（Good Manufacturing Practices, GMP），即利用质量控制系统对这种过程的重要部分进行监控。就这种新的制造工艺而言，这些研究人员特别选择药物prexasertib，这是因为制造它是充满挑战的，它涉及使用肼，即一种用于火箭燃料中的组分。此外，这种最终的产品是有毒性的，这会给试图制造它的工人带来问题。

这些研究人员报道这种工艺每天能够产生3千克的这种药物，足以在他们提议的临床试验中使用。他们也报道适度的人为干预是让这种工艺运转所必需的。

5.Science：单基因突变能够显著降低疟疾的感染风险
doi:10.1126/science.aam6393; doi:10.1126/science.aan4184

研究者们最近发现了一类存在于血红细胞中的单基因的突变，这类突变能够帮助机体抵抗疟疾。这一发现能够帮助我们了解机体抵抗疟疾的作用机理，而且为新型疗法的开发也提供了思路。 最近，由来自英国的研究者们对撒哈拉地区的原始部落中的几千人进行了全基因组的测序，用于寻找与疟疾有关的多种不同的血细胞标志物。

为了进入细胞，疟原虫进化出了许多种识别血红细胞表面受体的方式。进而能够帮助他们入侵。此外，疟原虫还能够产生一系列的蛋白由于与靶细胞表面的受体相连接。这些蛋白质也是目前特异性疫苗的研发思路。

到目前为止，我们已经鉴定出了十几种受体蛋白，其中包括决定我们血型的A.B蛋白。当然，并不是所有的疟原虫都识别相同的受体。而研究者们也试图搞清楚不同的受体与感染方式之间的关系，以便我们能够更好地预防与治疗疟疾。

在最近的这一研究中，作者们对数千名患有疟疾的人群以及正常人的基因组进行了测序，并进行了比较。之后，研究者们发现在血型糖蛋白基因的周围出现了多倍化的现象，而且复制的区域中出现了27处突变。

这些突变主要影响了撒哈拉人群的血细胞表面糖蛋白的构成，而其中一个特别的突变，即DUP4，伴随着对疟疾疾病的较强抵抗特性。携带该突变的人群患疟疾的几率要比其他人群低40%。

目前该基因突变对宿主抵抗疟疾感染的影响机制还不清楚，但研究者们认为它可能影响了GYPB-1异源二聚化的形成，进而影响了疟原虫的侵入。

6.Science：发现MiR-183控制机械性痛觉敏感性
doi:10.1126/science.aam7671; doi:10.1126/science.aan6784

痛知觉（Nociception）在基础状态下能够身体，可以阻止组织损伤。不过，它也会导致慢性疼痛。迄今为止，科学家们并不知道这两种疼痛是否遭受相同机制的调控。

在一项新的研究中，Changgeng Peng等人首次报道了一种被称作MiR-183的微RNA（MicroRNA）控制小鼠的基础性机械痛觉和病理性机械痛觉，而且根据获得的大量人体数据证实MiR-183与药物加巴喷丁（Gabapentin）的作用靶点CACNA2D离子通道家族在人类和小鼠中是保守的。

7.Science：网格蛋白包被结构挤压胶原纤维，促进细胞在三维环境中迁移
doi:10.1126/science.aal4713

已知网格蛋白包被小窝（clathrin-coated pit）参与受体介导的内吞作用。在一项新的研究中，Nadia Elkhatib等人也观察到在迁移的细胞中，网格蛋白包被结构与胶原纤维强力地积累在一起。网格蛋白包被结构在胶原纤维表面上组装，随后缠绕在它们的周围，并且挤压它们。在一种三维网络中，这种功能机制沿着细胞突出物提供多种锚定点。当网格蛋白包被结构缺乏时，细胞突出物更短，而且细胞迁移受到损伤。这种粘连模式可能与典型的焦点粘连（focal adhesion）合作，在三维的环境中协助癌细胞迁移。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6705531.html



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