科学:一种蛋白质可恢复老年鼠大脑和肌肉功能 GD类修D干器胞

长江

作者：Amy Wagers 来源：《科学》

发布时间：2014-5-29 13:33:20

一种蛋白质可恢复老年鼠大脑和肌肉功能 GDF11类 修DNA伤 恢肌心干细胞功 多器胞作 循环蛋白生长分化因子11（GDF11）

哈佛大学干细胞研究所（HSCI）科学家曾发现一种蛋白质GDF11，能让心脏功能衰退的老年鼠表现得像健康的年轻鼠。而最近他们发现，这种蛋白质还能提高老年鼠的脑和骨骼肌的功能。这些发现由艾米·伟杰斯教授和哈佛大学干细胞与再生生物学（HSCRB）系李·鲁宾领导的两个研究小组合作取得，研究成果以两篇独立论文的形式发表在《科学》杂志上。论文一     论文二

GDF11蛋白质是一种人体和小鼠身上都有的蛋白质。两个小组给相当于人类70岁高龄的老年鼠注射GDF11蛋白，不仅提高了它们的运动能力，还提高了它们嗅觉脑区的功能，让它们像年轻鼠一样灵敏地嗅到气味。

两个小组用的实验方法基本类似。都是先制作一种联体支持系统，用手术把老年鼠和青年鼠的血管连在一起，让青年鼠的血流入老年鼠体内，然后给老年鼠注射GDF11。鲁宾和伟杰斯都表示，这些发现是未曾预料的进展，并希望能在三到五年内让GDF11进入最初的人类临床试验。

逆转心脏衰老特征

早在14年前，伟杰斯在斯坦福大学做博士后时就开始在小鼠身上使用联体支持系统，当时她和几位合作者发现，让年轻鼠的血液在老年鼠体内循环，会让老年鼠受伤的肌肉在恢复时变得更年轻。

去年，她和理查德·李发表论文报告称，他们在给老年鼠变长了的、功能衰退的心脏供应年轻鼠血液时，衰老心脏恢复到年轻时大小，功能也提高了。然后她和科罗拉多州一家公司合作，发现血液中对恢复青春起作用最大的因素是GDF11。这次发现为人们带来了希望，GDF11有可能成为治疗舒张性心力衰竭的一种方案。目前在老年人中，舒张性心力衰竭是不可逆的，而且是致命的。

提高骨骼肌控制能力

在以往研究中，GDF11好像是专门针对心脏的，但新研究显示，它对多种器官和细胞类型都起作用。在联体支持系统中骨骼肌表现的效果，在再生生物学中有很多。伟杰斯说：“不同的是，以往例子是年轻血液因子恢复了肌肉干细胞功能，然后干细胞更好地修复了肌肉；在新研究中，我们还看到了与老化相关的DNA损伤的修复，由此带来了机能恢复和肌肉控制能力的提高。我们认为肌肉干细胞中DNA损伤的积累，可能反映了细胞适当分化、变成成熟肌细胞的能力丧失，而这种能力是修复肌肉所必须的。”

但伟杰斯还指出，在老化肌肉力学与修复方面人们要研究的东西还很多。“我们还没有完全理解，这是怎样以及为何发生的。我们可能会说，损失是对基因物质的修改、基因组断裂等，但这是否是破坏性的，或修复所必需的？我们尚不清楚。”

提高大脑认知能力

鲁宾研究小组的重点是为神经退行性疾病开发治疗方案。鲁宾说，在他的小组开始GDF11实验时，“我们知道那只老年鼠的脑子非常糟糕，神经形成数量减少，认知能力下降”。他们小组的博士后丽达·卡西姆巴蒂接受了伟杰斯在联体支持系统方面的技术训练，然后在鲁宾小组指导了该实验。

鲁宾说，对小鼠大脑的3D重建和磁共振成像（MRI）显示，“有更多的新血管和血流”，这都是大脑更年轻、更健康的表现。年轻鼠的嗅觉极灵敏，能区分9种不同的气味。“在测试时，年轻鼠会避开薄荷气味而老年鼠不会，但经过年轻血液和GDF11滋养后，老年鼠也会了。”

“我们认为，GDF11的一个效果就是改善血管分布和血流，这能增加神经形成。”鲁宾说，“对其他脑区应该还有广泛的效果。我们认为，至少在理论上，有一种方法能逆转一种蛋白质下降引起的衰老。它可能是一种类似GDF11的分子，或者就是GDF11本身，从而逆转衰老导致的伤害。”

“GDF11还不能说完全没问题”，但或许可用它来开发一种药物，帮助治疗老年痴呆症，延缓与之相关的认知缺陷。鲁宾说，导致老年痴呆症的主要风险因素就是衰老，它甚至在没有直接的“斑块或缠结”病变时就发生了。因此，未来治疗老年痴呆症可能会与减少斑块和缠结的疗法相结合，比如用直接瞄准β-淀粉肽的抗体，再配合一种类似GDF11的认知改良剂。

给人们更健康的未来

据目前研究显示，年轻小鼠体内天然存在的GDF11浓度比老年鼠更高，提高老年鼠体内的GDF11浓度水平能提高每个器官系统的功能。对于这两篇论文的发表，HSCRB副主席与HSCI联合董事道格·麦尔登说，他“想不起还有什么比这更令人兴奋的发现。这给了所有人希望，我们将会有一个更健康的未来。我们都想知道，为何人们年轻时身体更强壮，思维更敏捷，这两篇论文给我们指出了可能的答案：年轻时人们体内的GDF11水平更高。GDF11在恢复老化肌肉和脑功能方面有着惊人的能力，至少在动物中这似乎没什么问题。”

伟杰斯是研究肌肉的干细胞生物学家；鲁宾主要研究神经退行性疾病，用病人的干细胞作为标靶来开发药物；李是执业心脏病专家和研究员。麦尔登说，他们的组合“是哈佛干细胞研究所一个完美的榜样，把不同生物领域有独特想法的专家汇集在一起”。（常丽君）

《科学》杂志上  论文一     论文二 ：

http://www.sciencemag.org/conten ... e-abe5-f48e5f94837c

http://www.sciencemag.org/content/344/6184/649.short

现代化研

生长分化因子11(GDF11）关联：

www.360doc.com/content/14/0506/10/84098_375130607.shtml

http://www.biomart.cn/news/10/107026.htm

http://www.shw365.com/jkzl/jkjy/201405/109091.html

http://www.doc88.com/p-786491522113.html
（DNA甲基化抑制剂5Azacytidine对猪LLCPK1细胞GDF11表达的影响）

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZSYX201003000.htm

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-HBNB201201006.htm

http://wenku.baidu.com/link?url= ... dmBHpB9ZsHRaAqtLP83

现代化研

5 - 氮杂胞苷（5-Azacytidine）：

DNA甲基化抑制剂

作用与用途
它能迅速磷酸化并结合入RAN和DNA通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制了蛋白质的合成。此外它通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成。它是作用于S期的细胞周期特异性药。

性质与稳定性
1.组织培养用。诱变剂，抑制核糖核酸合成。抗肿瘤药物。
2.抗代谢剂。主要适应证是对常规治疗无效的急性髓性白血病。亦用于乳腺癌、黑色素瘤、肠癌等。

http://www.chazidian.com/baike/492940/

http://www.shangxueba.com/lunwen/view/11/32080.htm

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZQYK201007009.htm