降低单个基因表达可让小鼠延寿20% mTOR 但骨松免降

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降低单个基因表达可让小鼠延寿20%

作者：王小龙来源：科技日报2013-9-9 10:18:08

关键词： 降低 基因表达 小鼠 延寿

据物理学家组织网近日报道，通过降低单个基因的表达，美国国立卫生研究院的研究人员让一群小鼠的平均寿命延长了20%。如果比作人类的话，相当于将寿命延长了16年——从79岁延长到了95岁。这项研究发表在近日出版的《细胞报告》杂志上。

该研究小组针对的是一个名为mTOR的基因，该基因参与物质代谢和能量平衡。研究人员利用基因工程技术抑制小鼠体内mTOR蛋白质的产生，使这些小鼠体内mTOR蛋白质的水平仅为正常小鼠的25%，或者说mTOR小鼠中仅含有生存所需的最低量mTOR。除体型上略小外，这些基因工程小鼠与普通小鼠相比并无更多差异。

研究人员通过对比发现，mTOR小鼠的平均寿命分别是28个月（雄性）和31.5个月（雌性），而普通小鼠的平均寿命仅为22.9个月（雄性）和26个月（雌性）。此外，mTOR小鼠的最长寿命更长。此次研究中寿命最长的小鼠几乎全部都是mTOR小鼠。到目前为止，这一寿命增加的幅度是在小鼠研究中最大的。

在迷宫和平衡能力测试中，基因工程小鼠普遍优于普通小鼠，这表明它们与普通小鼠相比有更好的记忆力和平衡能力。此外，在肌肉力量上基因工程小鼠也更胜一筹。

但更为详细的研究显示，对该基因的干预所产生的延寿现象并没有影响到所有的组织和器官。例如，随着年龄的增长，mTOR小鼠会获得更好的记忆力和平衡能力，但是它们的骨骼却会变差得更快。随着年龄的增加，其骨量会发生严重损失，并且更容易被感染，这暗示它们的免疫功能可能受损。

负责此项研究的美国国家心、肺、血液研究所（NHBLI）的研究人员托仑·芬克尔说：“虽然显着延长寿命是此次研究最引人瞩目的一个亮点，但更重要的是，研究加深了人们对衰老的理解——即衰老是不均匀的。这类似于昼夜节律，一个动物可能有几个器官特异的衰老时钟，它们协同控制了整个生物体的衰老过程。”

芬克尔指出，该结果可能有助于阿尔茨海默症等与老龄化相关的疾病的治疗。但是，进一步的小鼠实验和人类细胞层面的研究仍然是必要的，因为需要在分子层面上确定这些不同组织的衰老是如何联系起来的。

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Nature：mTOR信号作用的机制

日期：2012-05-04   
  
mTOR 通道在蛋白合成的调控中起重要作用，在很多人类癌症中被激活。本期Nature上两篇论文利用核糖体分析来研究mTOR信号作用对信使RNA翻译的控制。Hieh等人发现，在前列腺癌细胞和小鼠的前列腺肿瘤中，在癌症入侵中所涉及的几个基因的翻译是由mTOR通过4EBP1“翻译抑制因子”（translational repressor）调控的。目前用在前列腺癌患者临床试验中的实验药物INK128抑制mTOR信号作用，在一个小鼠模型中抑制前列腺癌向入侵型肿瘤的发展。Thoreen等人发现，通过4E-BP蛋白家族，mTORC1激酶识别和调控在5\'端有一个“寡嘧啶”主题的一个亚组的mRNA。
大量细胞对于外界刺激的反应就如同音乐家在乐团中进行联合表演，统一受到指挥家的指挥。通过阐明细胞的信号通路，科学家们能够鉴别出潜在于疾病下的各个组成部分，并基于此给予药物治疗缓解。这些雄心勃勃的目标需要以突破性的技术为基础。其中一种工具称之为核糖体分析（ribosome profiling），可通过评估细胞内信使RNA（mRNA）的活性翻译来提供前所未有的蛋白质合成调控图谱。
在最新一期（5月2号）的Nature杂志上，分别来自美国加州大学的Hsieh等和美国达纳法伯癌症研究所的Thoreen等利用这一方法分析了受到激酶蛋白mTOR（一个蛋白质合成的关键调控子）调控的“翻译图谱”。
mTOR调控着大量促进细胞周期进程的蛋白质的翻译，异常的mTOR活性与大量的人类尤其是癌症有着密切的关系。这意味着解析这一激酶引导的复杂翻译网络有可能显著增进我们对于基础疾病进程的理解，为更精确的治疗策略铺平道路。
从前，mTOR被认为参与调控了具有高度结构化5'非翻译区(5'UTRs)的一个mRNAs家族的翻译。在缺失mTOR信号的细胞中，4E-BP蛋白家族成员通过结合蛋白质合成起始因子4E抑制mRNAs翻译。激活mTOR可导致4E-BP蛋白磷酸化，从而抑制它们的活性，恢复蛋白质合成。
两项新的研究拓展了对于mTOR活性的理解。在这两篇文章中，研究人员分别利用mTOR抑制剂分子PP242 和Torin 1处理人类前列腺癌细胞和小鼠胚胎成纤维细胞，然后对这些细胞进行了核糖体分析。PP242 和Torin 1是一类ATP位点竞争性抑制剂可直接抑制mTOR结合ATP。由于这些药物相比原型mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）更能全面抑制mTOR活性，研究人员能够更深入地探究受mTOR抑制影响的mRNAs。
出乎意料的是，两个研究小组均发现药物处理后不久影响的主要mRNA分子类型都包含短的无特定结构的5'UTRs。而过去报道则是包含高度结构化的5'UTRs的mRNA，且这类mRNA是在mTOR抑制延后时间受到负性影响。Hsieh等和Thoreen等鉴别出了不到200种受影响的蛋白质编码转录物，它们可分为两类。一类mRNA序列特征为在翻译起始位点（TSS）具有一段嘧啶RNA碱基片段，称之为5'TOP，其总是以一个胞嘧啶碱基起始。Hsieh和同事们鉴别出的第二类mRNAs在5'UTR内包含一个嘧啶富集翻译元件(PRTE)，然而Thoreen及同事却将这些分子描述为在TSS包含一段5'TOP样的序列。
激酶蛋白mTOR通过调控mRNA翻译成为具有多种细胞功能的蛋白质来整合细胞对于外界刺激的反应。Hsieh等和Thoreen等利用一种称为核糖体分析的技术探究了全基因组水平上受到mTOR调控的mRNAs。通过利用分子PP242或Torin 1抑制mTOR活性，研究人员证实根据RNA碱基的序列特征，可将mTOR-调控的mRNAs分为3种类型(5'TOP，PRTE 或5'TOP样)。然而，也有可能mTOR还调控了包含其他新翻译调控元件（NTRE）的mRNAs的翻译。此外，其他的翻译调控蛋白(TRPs)也可能影响了这些mRNAs类型的翻译。
此外，在第二篇论文中Hsieh和同事们还鉴别出了大量与肿瘤组织侵袭相关的蛋白质编码基因，为靶向这一信号通路提高抗癌治疗效率指明了新方向。

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mTOR抑制剂 等 ：

http://www.doc88.com/p-994230997374.html

http://wenku.baidu.com/view/cdd02f1d59eef8c75fbfb3b1.html

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-YJHU201107026.htm

http://www.docin.com/p-538747198.html