自然—生物技术：人类胚胎干细胞可以转化为特定神经细胞

旅行家

作者：张素春等 来源：《自然—生物技术》

发布时间：2013-7-10 10:14:23

人类胚胎干细胞可以转化为特定神经细胞



    北京大兴泰富春老年公寓的走廊里，一名阿尔兹海默症患者在轮椅上用手抓饭吃。CFP供图



张素春和他的团队在实验室。

只须往大脑海马区里打上一针，失忆的小鼠就变得聪明如昔。这可不是科幻电影里的画面，而是最近发生在实验室里的真实场景。

针管里的神秘溶液中，含由人类胚胎干细胞转化而成的特定神经细胞。这些细胞注射到失忆小鼠大脑海马区后，两把失落已久的“钥匙”就会重新出现——它们掌管着学习和记忆功能的大门。

重启记忆按钮的是复旦大学长江学者奖励计划特聘教授、美国威斯康辛大学麦迪逊分校神经生物学系终身教授张素春领衔的科研团队。他们在最新一期的国际知名学术刊物《自然—生物技术》上，发表了研究成果。这意味着，距离阿尔兹海默症（老年性痴呆）等患者找回记忆与学习能力，又近了一步。

“神经退行性疾病目前还没有有效的治疗方案，更别提治愈了。”50岁的张素春告诉中国青年报记者。他的研究团队第一次证明，人类胚胎干细胞可以转化为特定神经细胞，植入大脑后，能够弥补已经受损的神经元。

全球以阿尔兹海默症为主的痴呆症患者共约3560万，中国80岁以上老人发病率为20%

这场科学家寻找记忆的旅程，长达7年，一点儿也不像影视剧中描写得那么浪漫。久到频繁往返于中美之间的“空中飞人”张素春患上了慢性肠胃病，团队中的女孩从长发换成短发、年轻的姑娘已经变成孩子的妈妈。

“在医学治疗里，神经退行性疾病是最困难的。”论文作者之一、复旦大学上海医学院解剖与组织胚胎学系主任周国民作了个通俗的解释：大脑里的神经细胞错综复杂，就像一张网交织在一起，这些神经细胞不具备分裂能力，“死掉一个就少一个”。

给学生上课时，他经常拿出两张图片，一张是邓小平，另一张是里根，“两个巨人，一个患PD（帕金森氏综合征），一个患AD（老年性痴呆症）”。

据世界卫生组织统计，目前全球以阿尔兹海默症患者为主的痴呆症患者总数约为3560万，并以每年770万的速度增长。在我国，65岁以上的老年人发病率为5%，而每5个80岁以上的老人中，就有一个患者。

论文第一作者、复旦大学上海医学院博士刘妍的爷爷到了80岁后，出现了一定程度的痴呆——他记不起前一天的事情，脾气变得暴躁，有时还会骂人、说胡话。为了照顾生活不能自理的爷爷，父亲很早就内退了。

“我很有感触，老年性痴呆病人给家庭和社会都带来很大负担。”刘妍说。

因此，当张素春让团队里的成员选择课题时，这个年轻的80后女孩选择了与学习记忆有关的研究方向。“社会老龄化程度越来越高，会有越来越多的人得这种病。”刘妍说。

实际上，此前已有科学家通过解剖流产胎儿，获取了掌管学习和记忆的神经干细胞，再把它们植入到痴呆模型鼠的大脑海马区里，让它们恢复了学习记忆的功能。然而，这一实验始终面临着伦理悖论，如果想要用到临床治疗，就意味着要收集足够多的流产胎儿。

“今天的细胞到明天就不新鲜了，但要在一天之内收集这么多的流产胎儿是很难的，特别是在欧美国家，根本就不可能。”刘妍说。

与此相比，科学家有了一个更加大胆的设想：如果可以用人类胚胎干细胞，一种具有发育成各种组织和器官能力的“万能细胞”，进行体外定向培养，就可以无限扩增，“想要多少就有多少，伦理问题也解决了”。

2006年，张素春带着这群年轻人，开始帮一群小白鼠、更为一个垂暮的社会寻找重启记忆大门的钥匙。

一直在黑暗中摸索，现在终于找到了出口

代替人们接受治疗的，是实验室里患上痴呆症的小白鼠。它们被药物破坏了大脑内侧隔核区里的神经，其中，胆碱能神经元的变性、缺失与阿尔茨海默症、唐氏综合征的记忆缺失密切相关，GABA神经元则与精神分裂症、癫痫、抑郁症和成瘾等疾病相关。

这些神经元本来连接着海马区记忆中心的大门。如今，路已经断了。张素春希望借助人类胚胎干细胞，让记忆的钥匙重生。

但在当时，对于大多数人来说，干细胞还是个新鲜的概念，把人体皮肤细胞改造成类似胚胎干细胞的日本科学家山中伸弥获诺贝尔奖也要再过6年。尽管张素春一直进行干细胞研究，可他的团队成员对此非常陌生。

“干细胞是什么都不知道，怎么养也不知道。”论文作者之一、复旦大学上海医学院解剖与组织胚胎学系副教授马丽香说。当时，这位青年教师去美国培训了一个月，专门看人家怎么培养干细胞。

光是研究针管里神秘溶液的“配方”，张素春的团队就花了两年多时间。

躺在培养皿里的这些细胞，由人类胚胎干细胞添加各种诱导因子而形成。如果成功，它们将发育成一种名叫MGE的神经元前体细胞。“它处于一个宝宝的状态，还不是神经，是神经元前面的状态。”刘妍比喻说。从理论上说，这些前体细胞注射到大脑海马区后，就会“诞生”出打开记忆大门的那两把神经元钥匙。

在马丽香的印象中，张素春经常说的一句话是，养细胞是一门艺术，因为每一个环节都要亲手控制，非常精细，需要大量的时间和经验。

为了照顾这些脆弱的“神经宝宝”，在美国做实验期间，刘妍和马丽香根本没时间去市中心的商业区逛逛。即使大雪封路，她们也要踉踉跄跄地走上一个小时，去实验室给细胞换营养液。

“起床以后想的第一件事就是细胞，一定要让它们吃饱。”刘妍说。

当被染色的神经元最终出现在显微镜中时，距离实验开始已经两年。那一天，刘妍急忙把马丽香叫过来，马丽香凑在镜头前，“哇”地叫出声来。站在旁边的张素春倒是很冷静，让她们赶紧把细胞移植到小鼠大脑里边去，看看有没有真正的功能。

那天晚上，两个女生包了顿猪肉白菜馅饺子庆祝。“之前没有任何报道说人类胚胎干细胞可以分化成这些与学习记忆有关的神经元。我们一直在黑暗中摸索，现在终于找到了出口。”刘妍说。

接下来，研究人员用牙科钻打开小鼠大脑，挑开脑膜，通过立体定位仪的针头，将培养皿中的“神经宝宝”注射到小鼠的大脑海马区里。这些小白鼠已经经过免疫缺陷处理，因此不会对人类细胞产生排斥。

经过治疗的小鼠和依旧痴呆的小鼠依次被投入水迷宫中，进行游泳测试。首先，刘妍抓着小鼠的尾巴，把它们引导到水中一个不起眼的小平台上。经过治疗的小鼠经过几次引导后，很快就记住了这条路，可以自己游到平台上休息。而那些尚未治疗的小鼠，怎么也记不住，它们不停地在水里绕圈，一直游啊游，累得不行，都快沉底儿了，也没有找到平台，最后被刘妍拎着尾巴救上岸。

看来，那细细的一管“神经宝宝”注射进去后，钥匙真的出现，记忆的路连接上了。科学家帮小白鼠找回了记忆。在电脑上看到这个结果，刘妍“比中了六合彩还高兴”。

要做真正的大科学，不是为了应付论文，应付考核，发一些只有自己和编辑才会看的东西

文章发表后，张素春接到许多患者打来的电话、发来的邮件，咨询实验进展情况。有些人甚至有点羡慕那些小白鼠，也表示愿意当临床实验中的“小白鼠”。

尽管实验取得的结果非常具有诱惑力，但张素春表示，距离临床应用还有很长一段路要走。“因为许多精神疾病，你都不知道是大脑的哪部分出了问题。”

人们同样不知道的，还有科研人员所经历的艰辛。“神经宝宝”养不好会染菌而死；打针时位置不对小白鼠会出血而死；细胞打得太少没效果，打得太多小鼠也会死；指导小鼠游泳时，中途还要用毛巾给它们擦身。有一次，在密闭的水迷宫实验室里，刘妍从早到晚都在水池边陪小鼠游泳，最后累得差点昏过去。

有时候，小鼠好不容易做成痴呆模型，细胞也移植了，可是养着养着突然就死了，刘妍正沮丧呢，张素春在旁边冷静地说：“你赶紧收集材料，把死鼠的大脑组织剥离进行切片，作个分析。”

在这7年里，刘妍只发表了3篇第一署名的文章，但她并不觉得遗憾，因为自己的研究对人类的疾病“还是会有一些小小的帮助”。

在邮件中，致力于干细胞研究长达15年的张素春，对这些困难只是轻描淡写地说：“科学的成功需要时间，特别是在人类生物学中。这不像我们国内很多领域，在很短时间内就能取得成就。”

但周国民能感受到那种压力。“现在很多事情都看数字，你发了多少文章，没有的话考核就受影响。”他经常告诉学生：“要做真正的大科学，能为病人造福的东西，哪怕实验再长。不是为了应付论文，应付考核，发一些只有自己和编辑才会看的东西。”

如今，张素春的团队正在检测人类干细胞在猴子身体中的作用，这距离干细胞运用到临床治疗神经退行性疾病，又近了一步。最终，这一治疗方法最理想的状态听上去非常梦幻：只须在身体上取一片皮肤，进行体外定向培养，再注射到自己的大脑中，失去的记忆就回来了。

一直搞不懂刘妍这些年在忙什么的朋友，现在也对她的研究产生了兴趣。一个朋友开玩笑地说：“如果几十年后我失忆了，可要给我打一针啊，我先预订了。”（王晶晶）

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《自然—生物技术》发表论文摘要（英文）：

http://www.nature.com/nbt/journal/v31/n5/full/nbt.2565.html