PLoS 阿尔茨病杀死脑细胞机制（淀粉肽膜打孔损 钙 毒）

长江

PLoS ONE：揭示阿尔茨海默病杀死脑细胞机制

2012-10-23 8:24:21




2012年10月19日 讯 /生物谷BIOON/ --阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)如何精确地烧死脑细胞在某种程度上仍然是个谜，但是来自密歇根大学的研究人员发现出新的证据来支持一种观点：小分子蛋白刺入神经元。他们还发现这些蛋白凝结成某种大小范围的斑块对细胞是特别有毒的，而较小的和更大的蛋白聚集体似乎是无害的。相关研究结果于近期刊登在PLoS ONE期刊上。这些发现有助于深入了解这种目前仍然不能治愈的疾病的重要细节，而且可能也有助于人们开发出药物来靶向这种疾病的致病机理。

这些被称作淀粉样β-肽(myloid-beta peptide)的小分子蛋白是导致阿尔茨海默病患者细胞死亡的头号嫌犯。在对病人进行尸检后在他们的大脑中发现的老年纤维斑块大多数是由这些淀粉样β-肽组成的。研究人员提出几种假设来解释这些肽如何导致这种疾病。他们认为是炎症、氧化应激或者细胞膜上的小孔可能导致的钙离子不平衡是元凶。

在这项研究中，研究人员强烈地支持一种观点：淀粉样β-肽对神经元的细胞膜造成损伤，从而导致钙离子不受控制地流进它们之中。钙信号转导是细胞之间进行通信和健康细胞准确地调节钙离子流动的重要方式。这项新研究揭示的这种毒性机制可能独立或与其他提出的途径一起发挥作用，因而最终导致病人脑细胞死亡。

领导这项研究的Michael Mayer副教授说，“阿尔茨海默病至少部分上是由淀粉样β-四肽到淀粉样β-十三肽聚集体导致的，这些聚集体在细胞上打孔，并且在长期接触后逐渐杀死它们。”

“鉴于最能打孔的淀粉样β-肽斑块也是毒性最强的，我们鉴定出毒性最强的斑块大小范围。这种关联是令人吃惊的。在培养皿条件下，这些结果强烈地提示着淀粉样β-肽形成的孔导致神经细胞死亡。”

利用观察和复杂的统计学分析，研究人员探索了在同样条件下，这些肽在细胞膜上打孔的倾向是否与真正的细胞死亡相关联。

为此，Panchika Prangkio博士在第0、1、2、3、10和20天在水中构建淀粉样β-肽聚集体。她测量了这些不同大小的淀粉样β-肽斑块在模拟细胞膜的脂质双层中如何很好地打孔。而且利用这些淀粉样β-肽斑块样品，研究人员还独立观察了很多细胞如何死亡，并且在每个时间内确定哪些大小的斑块存在于样品中。他们使用了人神经癌细胞系来进行研究。

他们发现大小处于中间范围的淀粉样β-肽斑块是毒性最强的，这就支持最近有人提出的理论：单个淀粉样β-肽和较长的淀粉样β-肽斑块纤维可能是有保护性的，而不是有害的。他们还证实最小的和最大的淀粉样β-肽聚集体与细胞死亡是负相关的，这就提示着它们可能结合并包围危险的中间大小的淀粉样β-肽聚集体从而使得后者没有毒性。

http://www.plosone.org/article/i ... ournal.pone.0047261