Nature：新研究挑战现有的帕金森病认识（释多巴胺和GABA）

王兴

Nature：新研究挑战现有的帕金森病认识

2012-10-29 18:57:16

关键词： 帕金森病 纹状体 多巴胺 多巴胺能神经元 神经递质 GABA 光遗传学

2012年10月26日 讯 /生物谷BIOON/ --科学家可能发现了为什么治疗帕金森病的标准疗法经常只在有限时间内是有效的。

在一项新的研究中，哈佛大学医学院神经生物学教授Bernardo Sabatini领导的一个研究小组利用模式动物来研究纹状体(striatum)---参与运动和学习的大脑区域---中的多巴胺能神经元。这些神经元能够释放多巴胺。多巴胺是一种允许我们行走、说话和甚至敲打键盘的神经递质。当这些细胞死亡时，就像帕金森病患者体内发生的那样，他们逐渐丧失了运动能力。当前治疗帕金森病的药物是多巴胺前体。这种前体随后被在大脑中的细胞转化为多巴胺。

多巴胺缺乏的另一方面是多巴胺功能亢进。海洛因、可卡因和安非他明提高或模拟多巴胺能神经元的活性，最终强化因吸毒而产生的获得性奖赏。其他的疾病，如强迫性精神障碍(obsessive-compulsive disorder)、妥瑞氏症(Tourette syndrome)和甚至精神分裂症，可能也与多巴胺失调相关联。

在当前的研究中，Sabatini教授和同事们报道，中脑多巴胺能神经元不仅释放多巴胺，而且也释放另一种被称作GABA(gamma-amino butyric acid, γ-氨基丁酸)的神经递质。这可能解释着为什么只恢复多巴胺能够导致帕金森病患者初步改善，但是最终失去效果。

在Sabatini实验室里，研究人员开展了一系列实验以便观察当细胞释放多巴胺时会发生什么。他们使用一种强大的技术，即光遗传学(optogenetics)，该技术依赖于基因操纵来选择性地让细胞对光线敏感。在实验室盘碟中，研究人员测试了小鼠的大脑组织。通常在这样的实验中，其他的神经递质被阻断以便着重研究多巴胺，但是来自Sabatini实验室的一名博士后研究员Nicolas Tritsch决定让这种细胞尽可能地保持自然状态。

当Tritsch激活多巴胺能神经元并研究由此产生的影响时，他自然期待观察到多巴胺释放的影响。然而，相反的是，他观察到这些神经元快速地受到抑制，并且明确地发现另一种神经递质GABA快速地发生作用。这是如此不同寻常以致于他们发起一系列实验来证实GABA是由这些多巴胺能神经元直接释放的。

检测GABA的标准方法就是研究囊泡GABA 转运体(vesicular GABA transporter, VGAT)，即一种包装和携带GABA到神经递质囊泡中的蛋白。研究人员在小鼠体内沉默编码VGAT的基因表达，结果发现即便在VGAT不存在时，多巴胺能神经元也释放GABA。

研究人员然后测试了其他的转运体，并且着重研究了一种运输多巴胺和多种其他神经递质的转运体。他们发现这种被称作囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter)的蛋白也能够转运GABA，不过它的转运机制尚不清楚。

Sabatini说，“如今，重要的是，通过靶向囊泡单胺转运体来靶向多巴胺的任何基因操作也能够改变GABA。但是没有人注意到这一点。在每只帕金森病模式小鼠中，我们让它们缺失多巴胺的同时也让它们缺失GABA。因此，如今我们不得不回过头来思考：这些影响是由于GABA缺失还是由于多巴胺缺失导致的？

这些研究发现的意义是显著性的。在分子水平上，没有人真正地期待过多巴胺能神经元释放大量GABA。在功能性水平上，调节大脑可塑性的多巴胺能神经元在帕金森病患者中发挥着非常重要的作用，对学习和奖赏是至关重要的，同时在其他的精神疾病中也发挥着极其重要的作用，而且令人吃惊的是，这些多巴胺能神经元也能够释放GABA。

GABA能够快速地改变细胞的电活性状态：通过让它们更不容易变得兴奋来抑制它们的活性。Sabatini想知道多巴胺能神经元中的GABA缺失是否能够解释着在这些神经元的长期缺失之后为何有时观察到一些人患上多动症。

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature11466.html

邓文龙

作者：Bernardo Sabatini 来源：《自然》

发布时间：2012-11-6 14:54:48

多巴胺神经元不仅释放了多巴胺，还释放了γ-氨基丁酸（GABA）的神经递质降低了神经元的活动
(一种"新神经递质"可降低神经元活动)

科学家们可能已经发现了为何标准的帕金森氏病治疗常常只在有限时间内有效的原因。他们的研究有可能促进更深入地了解从药物成瘾到抑郁症等许多脑疾病，这些疾病共享了某些参与调解大脑活动的信号分子。

由哈佛大学医学院神经生物学教授Bernardo Sabatini领导的研究小组利用小鼠模型研究了纹状体（与运动和学习有关的大脑区域）中的多巴胺神经元。在人体，这些神经元释放一种称作多巴胺的神经递质，使得我们能够行走、说话、甚至在键盘上打字。当这些细胞死亡之时（帕金森氏病患者正是这种情况），人们发起运动的能力也随之丧失。当前的帕金森氏病药物是多巴胺前体，可在随后被大脑中的细胞转化成多巴胺。

多巴胺缺乏的另一面是多巴胺过度兴奋。海洛因、可卡因和安非他明可激活或模拟多巴胺神经元，最终增强吸毒的获得性奖赏（learned reward）。其他的疾病例如强迫症、多动秽语综合征、甚至精神分裂症也与多巴胺的错误调控有关。
  
在10月11日的《自然》（Nature）杂志上，Sabatini和共同作者Nicolas Tritsch、Jun Ding报告称中脑多巴胺神经元不仅释放了多巴胺，还释放了另一种称作γ-氨基丁酸（GABA）的神经递质降低了神经元的活动。过去从未有人怀疑GABA的存在可以解释为何恢复多巴胺只能最初改善帕金森氏病患者但最终失效的原因。如果生成GABA的相同细胞还生成了其他的神经递质，例如抑郁症相关的血清素，那么相似的单焦点（single-focus）治疗也可能因相同的原因不成功。

“如果我们在小鼠中的发现也适用于人类，那么多巴胺仅仅是故事的一半，”Sabatini说。

在Sabatini实验室这一令人惊讶的GABA故事是以一系列旨在了解细胞释放多巴胺时发生事件的实验作为开始。科学家们利用了光遗传学技术。在实验室培养皿中，研究人员检测了来自工程操作小鼠的脑组织以显示多巴胺神经元活性。通常在这样的实验中，其他的神经递质会被阻断以突显多巴胺，然而Sabatini实验室博士后工作人员Tritsch相反决定尽可能地维持细胞的自然状态。

当Tritsch激活多巴胺神经元并检测它们对于纹状体神经元的影响时，他理所当然地预期会观察到多巴胺释放的效应。然而，相反他却看到纹状体神经元快速抑制，这表明另一种神经递质（结果表明是快动GABA）在起作用。这是如此的不同寻常以致研究小组发起了一系列的实验证实这些多巴胺神经元正在直接释放GABA。

一种检测GABA的标准方法就是寻找囊泡GABA 转运体（vesicular GABA transporter，VGAT ），这种蛋白可包装并运送GABA到神经递质囊泡。科学家们在小鼠中沉默了生成VAGT的基因，发现即便是在没有VGAT的情况下多巴胺神经元也释放GABA。

研究人员随后检测了其他的转运体，将焦点集中于运送多巴胺和其他各种神经递质的转运体上。由于他们尚不了解的原因，囊泡单胺转运体也往复运送了GABA.

Sabatini 说：“其重要性在于每种通过靶向囊泡单胺转运体来对准多巴胺的操作同时也改变了GABA。只是没有人注意到它。在我们的每一个帕金森氏病模型中丧失多巴胺的实际上也丧失了GABA。因此我们现在真的不得不回顾思考：这些效应中有哪些是由于GABA丧失，哪些是由于多巴胺丧失所致？

旧金山莱斯顿神经疾病研究所助理研究人员Anatol Kreitzer（未参与该研究）认为这些研究结果是极不寻常的。

Kreitzer说：“这是完全出乎意料之外的。在分子水平上，没有人真的预计到多巴胺神经元正在释放大量的GABA。在功能水平上，这一大脑可塑性的重要调控子，对于帕金森氏病、学习和奖赏、其他精神疾病至关重要的多巴胺神经元也释放了GABA，是非常令人惊讶的。这向我们提出了一个问题：GABA有什么功能？”

GABA可非常快速地改变细胞的电子态（electrical state），让它们不那么容易兴奋从而抑制它们的活性。Sabatini想知道多巴胺神经元GABA丧失是否能够解释这些神经元慢性损失后有时会看到过度兴奋的原因。

下一个挑战将是探讨是否其他表达囊泡单胺转运体的神经元除如血清素和去甲肾上腺素等其他神经递质之外也释放了GABA。

“这些研究结果突现了我们确实对于大脑中细胞身份的最基本特征知之甚少，”Sabatini说。（何嫱）