《自然—医学》 ：科学家发现“折寿”基因

长江

作者：Wim Robberecht 来源：《自然—医学》

发布时间：2012-8-27 15:50:24

科学家发现“折寿”基因

来自麻省医学院（UMMS）等处的研究人员发现了一种能影响患有肌萎缩性侧索硬化症（ALS，也称路格瑞氏症）生存时间的新基因。这项研究公布在Nature Medicine杂志上，介绍了一种称为EPHA4的受体，如果它的活性缺失，将大幅度延长病人的寿命。

除此之外上个月麻省医学院的研究人员也在Nature杂志上发表了一篇论文，确定了一个新的ALS基因：profilin-1，原来这个基因也与EPHA4有关，这些发现显示，存在一种与ALS易感性和严重程度有关的直接新分子途径。

“总的来说，这些研究结果表明，抑制EPHA4的活性也许是治疗ALS的一个新方法，这令人激动”，文章作者Robert Brown说。
  
肌萎缩性脊髓侧索硬化症又称路格瑞氏症（Lou Gehrig's disease），俗称为渐冻人症，是一种渐进和致命的神经退行性疾病。起因是中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元（motor neuron）退化所致。英国著名的理论物理学家霍金便患有此种疾病。

虽然麻省医学院等处的研究人员已经确定了几个造成遗传性或家族性ALS的基因，但是有近50％病例的遗传病因，至今未知，而且也没有显著的治疗方法。

Wim Robberecht博士领导这一研究小组，筛选了带有ALS突变基因SOD1不利影响的斑马鱼中的基因，他们从中找到了ALS“促进剂”：EPHA4基因，Robberecht博士研究组成员发现当这个基因的失活在ALS小鼠中失活的失活，小鼠能活的更长。

之后Robberecht博士研究组进一步确认了，在人类ALS细胞中的EPHA4将会缓慢疾病进展的，Brown博士等人找到了两个带有EPHA4基因突变的ALS病人病例，结果发现这些病人和斑马鱼，小鼠一样，存活时间更长。这说明阻断EPHA4在ALS患者中的作用，在未来可能是一个潜在的治疗靶点。

令人激动的是，上个月麻省医学院的研究人员发现的ALS新基因：profilin-1，也与EPHA4相关，这个基因能与EPHA4一道在神经细胞中调控运动神经末梢的产物。相同信号途径顶端和末端中基因突变，能有效的促进ALS治疗进展，这些发现凸显了ALS易感性和严重程度之间的直接关联，也说明这一途径中的其他元件也许也参与了ALS疾病的发生。

“令人兴奋的是这两个研究找到了ALS相同的途径”，另外一项研究的作者John Landers说，“希望这些发现将能加速研发ALS治疗的步伐”。

上月的研究指出，PFN1基因中的突变通常出现在编码肌动蛋白结合位点的位置附近，与此现象一致，细胞中的profilin突变也总是连带着肌动蛋白结合受损以及比平常粗短的轴突产生。


在健康的神经元中，PFN1就好像肌动蛋白丝的枕木。PFN1帮助肌动蛋白丝互相结合，促进了轴突的生长。在此，我们发现突变的PFN1导致聚集物的积累，并改变肌动蛋白动力学，从而促进了ALS的发病。这些最新的发现不仅增添了证据，说明细胞骨架功能失常可能在ALS及其他运动神经元疾病发挥作用，还指出细胞骨架通路可作为一个潜在的治疗靶点。（张迪）

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《自然—医学》发表论文摘要（英文）：

http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.2901.html