《细胞》 ：男用口服避孕药有望问世（美国）

顾汉现

作者：Martin Matzuk 来源：《细胞》

发布时间：2012-8-18 14:36:05

男用口服避孕药有望问世

一直以来，口服避孕药似乎只是女性的“专利”。美国研究人员研制一种抗癌药物时发现它具有成为男用避孕药的“潜质”，且不会产生令人不快的副作用。

或许今后，男性也可以通过每日或每周服用避孕药，与伴侣一同分担家庭计划的责任。

效果好

波士顿戴纳－法伯癌症研究所的詹姆斯·布拉德纳与休斯敦贝勒医学院的研究人员一起研制出这种名为“JQ1”的药物。

研究人员在8月17日出版的美国《细胞》杂志中写道，“JQ1”不含激素，可以阻断精子形成的关键过程。老鼠实验显示，若服用剂量正确，老鼠仍能对异性保持“性趣”，进行正常性活动，但无法繁殖后代。一旦停药，它们的繁殖能力迅速恢复，后代的大小、健康状况以及繁殖能力都不受影响。

“JQ1”的另一优点是可以以片剂的形式存在。当前大部分男用避孕用具是针剂或者贴片。

英国《每日邮报》16日援引布拉德纳的话报道：“我们的发现证明，给老鼠服用后，这种化合物能对精子数量和活动能力产生迅速、可逆的影响，从而达到避孕的效果。”

意义大

研究人员说：“高比例的计划外妊娠与缺乏男性避孕替代方式有关……这会令孕妇死亡率上升，也会导致流产，从而带来道德、社会与财务问题，还会令单身母亲的数量增加。”

如果这种男用口服避孕药研发成功，将成为避孕套问世数百年后第一款有效、非永久性的男性避孕用具。

不过，布拉德纳的合作伙伴、曾参与壮阳药万艾可（俗称“伟哥”）研发的迈克·怀利说，“JQ1”不能完全阻止精子产生，“受精是卵子和一个精子的交互作用。数据显示，没有成功率百分之百的避孕方法”。

待检验

布拉德纳说，他与合作伙伴研制癌症药品时无意发现药物的避孕作用。如今，他们正在进一步改良这种药物。不过，鉴于新药需要经过大量临床实验才能上市，因此，男用口服避孕药可能还需要很长时间才能和普通消费者见面。

设菲尔德大学生殖专家艾伦·佩西说，研制出无激素男性口服避孕药的“大门已经打开……虽然不能预计临床实验的成败，但这的确值得一试”。

男用口服避孕药能否为人广泛接受还是一个问题。

怀利说，“市场研究显示，不少女性宁愿自己肩负起避孕的责任，不愿依靠伴侣”，这是因为她们不能确定对方是否服用避孕药物。另外，男性是否愿意接受会抑制他们生殖能力，哪怕只是暂时抑制的药物？（ 荆晶）

更多阅读

《细胞》发表论文摘要（英文）：

http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(12)00929-4

顾汉现

棉酚作为男用口服避孕药是怎样研制出来的？

2001年10月4日

     在本世纪50年代，中国学者首先报道了粗制棉籽油的避孕作用。60年代在山东、山西、河北、湖南、湖北、江苏等省进行了大规模的调查，确实发现使用粗制棉籽油作为食用油的人群中，男子不育的发生率高，为进一步研究其抗生育作用提供了线索。70年代，随着计划生育工作的深入开展，进行了大量实验室研究，分离、纯化出其中的有效成分即棉酚，相继人工合成了醋酸棉酚及甲酸棉酚等衍生物、对棉酚及其衍生物的抗生育作用机理、毒理及药代动力学等均进行了研究。此项发现与研究引起了国外学者的关注。在上述广泛研究的基础上开始了临床试用，结果表明它是有一定实用价值的男用口服避孕药，抗生育率达99%以上。

    棉酚的抗生育作用的机制是抑制睾九曲细精管的生精上皮，低剂量的药物即可产生作用，而不影响睾丸间质细胞的功能，因此不影响性欲及性功能；对心、肝、肾及骨髓等重要器官无明显毒性作用。

    由于个体对棉酚的反应存在差异，用药后部分人的曲细精管无明显损害，而少数人却发生明显的萎缩，以致停药后。生育功能不能恢复。此外，用药过程中肾脏排钾增多，易导致低钾血症。上述棉酚的副作用阻碍了其推广使用，是需要研究解决的课题。

顾汉现

男用口服避孕药棉酚

2009-11-30 出处：金华同济泌尿外科医院

男用口服避孕药棉酚,　棉酚口服后，药物在体内的分布广泛，由于它难以通过血脑屏障及血睾屏障，以致在脑组织中或睾丸内的浓度极低。而幸运的是：①睾丸的生精上皮对药物的反应极敏感，因此，在对一般组织不至于产生明显毒性作用的剂量下，即可达到抗生育的作用。②药物在体内的代谢缓慢，完全消除需要２０天左右的时间或更长，也就是说，一它在体内有一定的积蓄作用。故开始时药物用量较大，且需持续使用，待生效后可改用较小剂量维持。


　　棉酚的用法：片剂，每片含 20 毫克。初起每天眼２０～３０毫克，一般持续６０～８０天才能见效，通常药物起效的总量为１～２克，此后可改为每次 １５～４０毫克，每周服 ２次维持。由于个体对药物反应的差异较大，用药过程中，特别是最初阶段，应作好精液监测，根据精子计数情况调整用药剂量，以用最低的有效剂量为宜；通过监测还可确定其生效时间。


　　棉酚使用中存在的主要问题；


　　①低钾血症，棉酚可以促进肾脏组织合成前列腺素及抑制钾一钠三磷酸腺成酶的活性，降低肾脏保留钾的能力，从而导致低钾血症。使用中必须熟悉低钾血症的临床表现，及时发现与处理，以便杜绝不良后果，有条件者应定期监测血钾的水平。


　　②永久性无精子症，棉酚可致生精上皮萎缩，然而个体间的差异很大，有些人用后生精上皮的形态不发生明显的变化；有少数人却可发生明显萎缩。部分损害时仍有可能恢复生育力，但若全部受损则不能恢复，而造成永久性不育。事先不能预测其发生；一旦发生后，又无有效的治疗方法，故预防其发生非常重要。建议连续用药时间最长为２年，以后改用其它避孕方法，并观察精子计数恢复的情况。若希望重复用药者，必须等待精子计数恢复正常后再用。


　　上述副作用是妨碍棉酚推广使用的主要原因，尚待进一步研究解决。

顾汉现

难产的男性节育时代

本文来源于科学松鼠会　2011年12月12日 18:21

虽然男性避孕手段已经经过了很长时间的研究，并正吸引着越来越多科学家，但迄今为止，还没有任何一种能真正做到安全、有效，更重要的是——可逆的



　　【赵承渊/文】今年39岁的史蒂夫·欧文斯以前总是把节育的任务交给他的妻子，让她吃避孕药。毕竟，男性可用的节育方法选择很少。输精管结扎术，他可不想做。避孕套？他说：“避孕套终究有个套。”
　　但近年来，欧文斯自告奋勇参加了一些潜在的男性节育手段的测试，这些方法都能将精子数量降低到不会让他的妻子受孕的程度。“我肯定会做一些长期的男性避孕措施”，在美国西雅图的一家学校当社工的欧文斯承诺道。
　　遗憾的是，虽然男性避孕手段已经经过了很长时间的研究，并正吸引着越来越多科学家，但迄今为止，还没有任何一种能真正做到安全、有效，更重要的是——可逆的。
　　与此同时，地球正日益不堪人口重负。就在不久前，一名菲律宾婴儿的出生正式宣告人类进入了70亿俱乐部。暴涨的人口令资源越发捉襟见肘，贫困和环境问题日益严峻，人类前景不容乐观。在这个背景下，“控制生育”的呼声再次响起，男性节育更被视为解决人口问题的关键。
　　没有完美的男性节育手段
　　为控制生育，人类可说是绞尽了脑汁。从400年前的原始避孕套到外用避孕药膏再到现在花式各样的宫内节育器和品目繁多的口服避孕药。特别是口服避孕药，自问世起便被称为女性的“解放者”，从此女性在生育方面占据了主动，“生育奴隶”的时代一去不复返了。但欢呼过后，问题又接踵而至：觉醒的女权主义者们发现，除了避孕套，其他节育措施无一例外对象均为女性，既然生育是双方的事情，凭什么避孕只有女人来做？为什么男人不能吃避孕药，不能负起责任？追求两性平等的战火终于从议会、学校、公司和卫生间烧到了卧室。
　　事实也的确如此。与针对女性的种种避孕措施相比，适合男人们采用的、可逆的避孕方法只有避孕套一种。输精管结扎术虽然在再通之后有一定恢复生育能力的几率，但这个几率即便在经验丰富的中国也不到50%。如果男人们只是想节育而非绝育的话，那么结扎术的风险就未免太高了。好了，现在让我们来看看这唯一的一种男用节育手段。据联合国的数据显示，在世界范围内，仅有5%的伴侣采用避孕套实施节育；美国略高些，可达到20%。我国的数据与联合国相似，为4.9%。尽管避孕套的副作用极小，但看起来全世界的男人们都不怎么喜欢它。即便在使用避孕套的人群中，能正确或“完美”按照要求操作的比率也不超过15%。造成避孕套受冷落的原因是多方面的，影响性快感是其中之一，当然文化传统和经济原因也贡献了一小部分。
　　除了不受待见，避孕套的固有缺陷也显而易见。由于多数人并不能规范使用避孕套，这使得避孕套的避孕效果大打折扣。即便在那些完全按照规范操作的人群中，避孕套破损、脱落导致避孕失败的几率也高达2%-8%。考虑到庞大的人口基数，这一失败率所带来的非意愿怀孕数字也是惊人的。这些缺陷使一些男性可以理直气壮并心安理得地拒绝使用避孕套，而把节育的任务交给女人。
　　愤怒的女人们自然不会善罢甘休。她们一边指责“男性把持着科学界”，并“把眼光只盯在女人身上”，一边自行摸索对付男人的武器。曾使“人工智能之父”图灵备受药物折磨并抑郁自杀的化学阉割法启发了绝望的主妇们，她们给出轨的丈夫喝可乐，吃香菜，并不惜在杯中加入保胎药黄体酮，以期达到令男人自信崩溃的效果。精神虽可嘉，但这些行动未免徒劳。且不论这些可乐、香菜等物本无杀精效果，即便是在饮食中长期加入黄体酮，其抑制性欲和减少精子的效果也是因人而异，并且停药后即可恢复。
　　男用避孕药难以问世
　　想让男性承担起节育责任的，当然不只是这些绝望的主妇，还有科学家。其实，在美国FDA批准女用避孕药问世以后，西方科学家们就一直在研究可以让男性服用的避孕药。不过，这条研究的道路走起来非常艰难。与女用避孕药类似，开发男用避孕药仍从性激素入手。化学阉割虽然能够减少精子数目，但同时也会使男性的性功能大打折扣，显然没有男人会为节育付出如此大的代价。化学阉割法中常用的雌激素更会使男性女性化，这无论如何也是无法令人接受的。
　　在费尽周折搞清了男人精子的产生过程以及性激素的合成和分泌机制之后，人们发现，其实令男人精子数减少的最佳激素竟然就是雄激素，也就是睾丸产生的睾酮。在正常情况下，体内的雄激素维持男性性征，促进精子发育；而当人们将外源性的雄激素注射给人体后，精子的发育过程便会受到抑制，大多数人在经过一段时间的雄激素注射后，精液中精子数会降低至每毫升500万甚至100万以下，而正常时这一数字应在2000万以上。这样的效果已经能够满足节育要求了。
　　以雄激素为基础的男性激素节育法已经经过了数十年的研究和观察，并由此衍生出不少改进方案。例如，科学家发现，除雄激素外，配方中加入孕激素或者促性腺激素释放激素拮抗剂会得到更好的节育效果。这些节育药物已经在许多动物和临床试验中得到了肯定。然而，迄今为止，尚没有一种激素类男用避孕药通过FDA认证并上市，这是怎么回事？首要的一条就是，男用避孕药与女性避孕药的对象不同。对于女性而言，只要对付每月一个的卵子就行。无论是抑制它、阻挡它还是动摇它，均能起到避孕效果，而男用避孕药要对付的是数以亿计的小蝌蚪，即便能杀死其中的90%，幸存的仍可能导致受孕。雄激素类避孕药对部分人总是效果很差，而即便起效的那些人，也不能完全保证不会受孕，更何况此类药物还有可能导致精子数突然恢复的“反跳”的现象，效果不可靠使人们对它心怀疑虑。
　　激素类避孕药的另一大问题就是副作用。常见的雄激素副作用包括皮肤痤疮、疲惫、盗汗、体重增加、情绪改变、易激惹、富攻击性，性欲亢进等等。某些避孕药组分还会导致睾丸缩小。男性激素类避孕药对前列腺癌等相关肿瘤的影响尚不明确，鉴于前列腺癌的发病率非常高，缺乏相关资料使得审批部门对男用避孕药仍持谨慎态度。
　　给药途径也严重阻碍了男用避孕药的推广。目前开发的男用避孕药多数需要注射给药，为了不生孩子每隔一段时间去医院打针无疑会吓跑一批男人。即便是可以口服的种类，也尚且做不到像女性避孕药那样每日一次，而是需要每日数次服用，这无疑也会降低男人们的依从性。由于精子产生的周期是72天，这意味着即便服用了避孕药，男人们也得等待2个月以上才能获得良好的避孕效果，起效慢加之用药手续繁琐，这样的产品究竟会吸引多少人使用无疑也是个问号。
　　曙光“诈”现
　　激素这条路困难重重，但立志要为女人们分忧解难的科学家并没有放弃努力。在非激素避孕药领域，进展也不能说没有。不过到目前为止，非激素类男用避孕药只有棉酚进入过临床二期，这个成绩还不如激素类的三期。棉酚和中药提取物雷公藤甲素一度在我国是很有希望的药物，但这两种提取物都会产生较严重的副作用，甚至会造成永久不育。曾有8000名受试者参与了口服棉酚的临床试验，其中超过九成的受试者精子数成功降至每毫升100万以下，但停药后发现有20%的人未能恢复正常精子水平，因此棉酚等药物已经被抛弃。近来又有一些研究发现某些药物能够抑制精子的移动能力。遗憾的是，这些药物的效果在不同物种之间的差异很大，应用前景模糊。
　　免疫学家们也加入了这场意在均分两性责任的拉锯战中。当然，他们的武器只会是疫苗。这个思路来源于某些不育症患者体内存在的具有破坏精子能力的抗体。免疫学家们先用精子抗原致敏人体免疫系统，这样免疫系统就会攻击自身产生的精子，达到避孕的目的。不过这种随意树靶子的行为比较危险，动物实验表明，经过这种免疫处理，有部分动物还是永久失去了生育能力。除此之外，这种方法的稳定性也不好，常常失效。尽管如此，精子疫苗还是进入了临床一期试验，结果尚待评估。
　　每隔一段时间，国内外媒体就会报告某种新进展，并信誓旦旦地宣布“男用避孕药”前景光明，“男性节育时代”即将来临，专家们继而长篇累牍地分析男用避孕药将对两性生活带来怎样的冲击。然而数年过去了，男性节育时代仍然难产。与此相对的是，除了少数几家基金会和企业仍在孜孜不倦地改进和研制男用避孕药外，药品产业界已经渐渐远离了这一领域，某些国际药企巨头已宣布放弃在这一领域的计划。这些动向对于要求避孕平等的女性主义人士来说并不是好消息。
　　不过，从这些年来的药物研发过程来看，并非男人们不愿承担责任。《人类生殖》杂志最近做过一项调查，发现很多男性对节育大多数男人认为女性在节育方面“承担了过多责任”，并表示愿意接受“以男人为主的避孕方式”，只是目前的药物研发现状仍不能令人满意。
　　通过观察9个不同国家18岁到50岁超过9000男性，研究者发现，超过55%人的愿意采取一种新的方法节育。男用避孕药迟迟不能上市，可能并非如某些人所想象的那样是对“女性的压迫”。

【作者：赵承渊 】