Nature：免疫疗法的“安全开关”

顾汉现

Nature：免疫疗法的“安全开关”

日期：2012-07-26  

来自加州大学旧金山分校的一个研究小组利用一种细菌中的天然蛋白构建出了免疫细胞的“暂停开关”，有可能促成对诸如癌症和多发性硬化症等疾病更有效更安全的免疫治疗。
这些“效应蛋白”是由一些保护自身免受宿主免疫系统攻击的细菌生成，通过渗入免疫细胞并关闭免疫反应发挥作用确保了细菌复制完成
新研究结果在线发布在12-7月22日的《自然》（Nature）杂志上，研究小组的细胞工程技术人员证实他们能够从细菌中分离出这些效应蛋白，操作它们进入到酵母或人类免疫T细胞中，在遗传工程细胞中构建出了一个“暂停”开关。
最终，他们希望可以将这种暂停开关编写到免疫治疗中，使它们更容易受到控制，不易于导致副作用。
免疫疗法在多个领域，尤其是癌症及诸如多发性硬化症和糖尿病等自身免疫性疾病中，兴趣日益增长。这些治疗的目的或是支持免疫系统杀伤例如癌细胞等病变细胞，或是抑制例如在自身免疫性疾病中发生的过度激活的免疫反应。免疫治疗在临床上正显示出越来越光明的前景，但是这些治疗也存在体内难于控制，可能最终在杀死靶标的同时杀伤健康宿主细胞等问题。
文章的资深作者、霍华德休斯医学研究所研究员及加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授Wendell Lim 博士说：“现在对于利用免疫系统来对抗癌症和自身免疫性疾病许多人感到非常地兴奋。已经确定的是我们可以通过再培训免疫系统来攻击病变细胞，但是必须以一种受控的方式。就像学习滑雪，首先必须学会如何能停住。”
通常，当研究人员遗传工程操纵T细胞用于治疗用途时，唯一终止这些细胞过度激活的方法就是插入编码一种“自毁”开关的DNA，通过这一开关来破坏细胞。新的方法是命令细胞暂停，而非死亡。
Lim将他的细胞工程研究焦点放在了构建一种细胞组合工具上，其中包括刹车、汽油和方向盘，科学家们可将其应用到生物学治疗中实现更好的控制，就像我们改造化学药物使它们更精确更少毒性一样的原理。
原来细菌是这些工具一种很好的来源，其具有的多种活性使得它们能够在宿主肠道或口腔恶劣环境中生存。
“免疫系统一直是一个平衡的问题。如果我们可以决定何时及何处开启这些治疗，精确度将会高得多。病原体进化了大量非常强有力的蛋白，我们可以利用它们去做这些事情，”Lim说。
新研究结果证明了两种细菌效应蛋白即鼠疫耶尔森氏杆菌效应蛋白YopH和福氏志贺氏菌OspF蛋白可以用于改变和微调细胞中一种称作有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的关键蛋白质链，这一信号通路在免疫反应和调控与癌症相关的失控性细胞生长方面起重要作用。
作者们还证明OspF蛋白可以选择性靶向同一细胞中几条MAPK信号通路中的一个，这一活性只能通过新的蛋白质合成来修复，从而进一步延缓了免疫反应。
（生物通  何嫱）