Nature Medicine：脆弱类杆菌如何引发肠癌 等多篇

顾汉现

大豆可以减少结肠癌的风险


2004-5-18 1:38:00 361


大豆可以减少结肠癌的风险


根据世界卫生组织指出，一种在大豆中发现的物质可以减少结肠癌的风险，这是世界上第三个大癌症。



研究人员发现那大豆中的 glucosylceramide（大豆 GlcCer）可以有效地减少小鼠胃肠道肿瘤细胞的形成和生长。这篇研究结果发表于5 月的Journal of Nutrition中。



已知大豆含有许多健康益处，包括抑制癌症。根据这篇研究结果，具有这项优点的原因，可能是由于大豆中所含有一种以sphingolipids 著称的分子。



大豆 GlcCer 是存在于植物和动物中的众多sphingolipids之一。研究显示sphingolipids 可以抑制肿瘤生成。但是这是第一篇相关的研究，植物的sphingolipids在结构上与动物的不同，可以抑制结肠癌。



其它富含sphingolipids的食物还包括蛋、奶酪和小麦面粉。



这篇研究是关于大豆医学上优点一系列研究的最新发展。在今年初，辛辛那提儿童医院的研究人员发现多吃大豆有助于减少前列腺癌的风险。

顾汉现

大肠癌遗传易感新位点被“锁定”利于早期检出

日期: 2009-09-09  

        大肠癌遗传易感的新位点在哪里？多基因在大肠癌发病中的空间立体作用到底怎样？由黑龙江省医院消化内科医学博士王燕颖完成的一项人事部归国留学人员科技项目——“髓过氧化物酶(MPO)基因多态性与大肠癌诊断研究”，首次对上述问题进行了成功探索，并确认MPO基因463位点G/A多态性为大肠癌发病的一个重要遗传易感因素。这项科研成果为高危大肠癌人群筛查、早期肠癌检出，以及相关基因调控和化学干预奠定了理论基础及临床实践。   

　　大肠癌是严重影响人类健康的十大肿瘤之一，其发病率始终位居消化道肿瘤“榜首”，死亡率排在恶性肿瘤的第二位。绝大多数的肠癌都属于腺癌，由肠内息肉(腺瘤)和溃疡性结肠炎发展而来。大量证据表明，现代不良饮食习惯是国人大肠癌发病率急剧上升的重要原因，肠道化学致癌物如亚硝基化合物、杂环芳香胺、多环芳烃等的含量明显增加，这些物质具有遗传毒性，对大肠癌的发生起到了“推波助澜”的作用。

　　在目前的研究中，人们在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、肝毒细胞瘤中均已发现MPO的“魅影”。MPO既是化学致癌物的重要代谢酶，同时也是一个氧化应激相关酶，它是否参与了肠道致癌物的形成过程，一直是待解之迷。王燕颖博士敏锐地抓住这一线索，应用现代最新分子生物学技术，从环境致癌角度探讨了大肠癌的发病机制，勾画了致癌物代谢酶基因MPO及微卫星相关位点多基因在大肠癌发生、发展过程中所扮演的“角色”。   

　　研究结果显示，MPO-463位点是大肠癌遗传易感的新的位点，同时表明MPO、CD15等5种基因在癌前病变至大肠癌的发展进程中有协同作用，并诱导细胞凋亡。当前，大肠癌呈现出“发病率上升、发病年龄提前及误诊率高”3个特点，MPO基因可作为临床内镜活检标本中特异性标记物，检测其在大肠癌和癌前病变中的表达及其多态性，用于筛选大肠癌高危人群，具有对大肠癌早期诊断、早期发现及判断预后的重要价值。

　　上述研究成果已在中华系列杂志发表文章9篇，查新结果证实国内外尚未见相关报道。

顾汉现

结直肠癌的化疗进展 (综述)


[ 09-09-29 17:00:00 ]    作者：张智显


　　【论文关键词】结直肠癌　化疗　进展  
　　【论文摘要】结直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤之一,且发病率处于逐年上升的趋势. 结直肠癌的治疗主要是以手术+化疗为主的综合性治疗.近多年来的临床研究表明，根治术后辅助化疗可明显改善结直肠癌的生活质量和存活。术后辅助化疗的常用方案仍为FOLFOX方案. CPT-11、L-OHP和希罗达的应用可望降低分期，创造手术机会，提高术后生存率。雷替曲塞、某些单克隆抗休在大肠癌中的应用仍在临床试用中。随着近年来对结直肠癌多药耐药研究，给我们展示了结直肠癌治疗的新突破点，对于结直肠癌多药耐药逆转剂的开发应用，将使结直肠癌的治疗出现质的飞跃。  
　　结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见消化系统恶性肿瘤之一;结直肠癌发病部位依次为直肠、乙状结肠、盲肠、降结肠、横结肠。随着全球人日老龄化和物质生活水平的提高，结直肠癌的患病率及死亡率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势，是常见的十大恶性肿瘤之一[1]。我国有关资料显示结直肠癌发病率处于逐年上升的趋势，占全部恶性肿瘤第4~6位，而且平均以年4.2%的速度递增[2]。结直肠癌的治疗主要是以手术切除为主的综合性治疗，但是3/4的患者在诊断时就已经有转移，能够接受根治性手术切除者，亦有半数患者最终发生远处转移[3]。分析结直肠癌患者根治术后5年生存率，淋巴结阴性的Tl、T2、T3、T4患者分别为97%、90%、78%、63%，而淋巴结阳性的T2、T3、T4患者则分别为74%、48%、38%;有远处转移者5年生存率不到5%。淋巴结阳性和肿瘤侵犯深度是重要的预后指标。有2%~5%的女性结肠癌可同时发生卵巢转移[1]。梗阻和穿孔也是独立于TNM分期之外影响预后的重要因素。影响结直肠癌预后的危险因素还有组织学分级和脉管浸润和神经周围受侵程度。组织学分级与可能存在的静脉扩散、淋巴侵袭、局部播散、肠壁浸润等有关，高分级者预后差。脉管浸润指血管和淋巴管受侵，发生率为25%-81%，与无血管受侵者相比，2年死亡率明显增高(61%:31%)。神经周围受侵的发生率为14%~32%，肿瘤延神经周围生长，可扩散到距离原发肿瘤10cm以外，与无神经周围受侵者相比更易复发(81%:30%)，5年生存率更低(3%:35%)[4]。因此，大多数结直肠癌都需要进行化疗。近年来随着化疗的进步，结直肠癌的预后有了较大改善，本文重点从结直肠癌的辅助化疗和晚期结直肠癌的姑息化疗两方面介绍大肠癌化疗的新进展。  
　　1．结直肠癌根治术后的辅助化疗  
　　1.1 辅助化疗的历史  
　　结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代，经历探索、争论近30年，直至1988年Buyse等[5]发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(meta)分析报告，大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。10多年来，众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念.  
　　1.2 辅助化疗的适应症  
　　辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。因此，转移复发可能性较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是:对于结肠癌，仅III期行化疗可延长生存期，是化疗的适应症;而对于直肠癌，I期也不需要进行化疗，II、III期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael[6]等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比，结果发现对所有的II、III期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。  
　　1.3辅助化疗的时限  
　　化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗1年。NCCTG的一项研究就是完全针对用药时限的，患者随机纳入下列四组:①5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年:②5-Fu+Lev(左旋咪唑)6个月;③5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年;④5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6个月。总共915例，随访5年。结果表明5-Fu+LeV6个月的效果与5- Fu+Levl年的效果是相同的。3种药加在一起用l年并不能提高总的生存率[7]。当前国际上已将5-Fu+Lev应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。  
　　1.4辅助化疗代表药物  
　　1.4.1氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物  
　　氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的治疗，5-Fu均扮演着重要角色。5-Fu属于抗代谢肿瘤药物，能模拟正常代谢物质，与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。5-Fu的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP替代脱氧尿苷酸(duMP)与TS及5-Fu，10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物，不能合成脱氧胸苷酸(dTMP)，影响DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。5-Fu主要作用于细胞的S期，但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，干扰蛋白质合成，所以对其他各期细胞也有作用。影响5-Fu的几个酶l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关，是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表达[8]。可以说在结直肠癌术后患者中，无论期别，以5-Fu为基础的化疗，TS低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。但是在2005年ASCO年会上一项回顾中， 1326例II、III期术后患者，仅在IIIC期亚组发现TS低表达患者能从5-Fu为主的化疗中获益[9]。这可能与微转移灶的Ts表达有关.所以说Ts高表达患者仅行手术治疗是不够的，还需要辅助化疗。(2)二氢吡啶脱氢酶(DPD)PD是5-Fu代谢的限速酶，进入人体的5-Fu多在肝脏代谢，超过80%经过DPD代谢成二氢氟尿嘧啶，再分解，排除体外。它与5-Fu的清除率、化疗的毒性、化疗的疗效密切相关，DPD缺乏的患者可能会出现致命性的毒性。有报道，在体外[10]和体内[11]转移瘤模型中均证实了肿瘤中的DPD活性是决定肿瘤是否对5-Fu敏感的重要因素。McLcod等[12]报道结肠肿瘤组织与正常结肠组织的DPD活性比值约为0.76，这可作为预测肿瘤是否对5-Fu耐药的一个标志，比值越高耐药的可能性就越大。关于肿瘤组织中DPD表达与辅助化疗获益关系的研究，有文献记录[13]II、III期结直肠癌中DPD低表达患者，术后接受5-Fu为基础的辅助化疗较单纯手术可提高5年生存率，这主要是DPD低表达肿瘤生长较快，对5-Fu化疗敏感。   
　　5-Fu衍生物包括三类l)需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、双喃氟啶，它们都是5-Fu的无活性前体，在体内经肝药酶及细胞色素(P-50)系统降解逐渐转变为5-Fu发挥作用。其他的如优福啶(UFD)、替吉奥(S-l)等。UFD是FT-207与尿嘧啶1:4的复合制剂，尿嘧啶可阻断FT-207的降解而特异性地提高肿瘤组织中的5-Fu及其活性代谢产物的浓度。S-l是由日本开发的，已被美国FDA批准用于结直肠癌II、III期临床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2，4-羟吡啶 (CDHP)和Oxonic酸组成，CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效进而延长5-Fu血浓度维持时间，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxonic酸能够阻断5-Fu的磷酸化.口服给药之后，Oxouic酸在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超过5-Fu或UFD，与顺铂有高度协同作用。Ohtsu[l4]报道日本初治结直肠癌62例临床II期研究结果，S-1用法:体表面积<1.25 m2者，40mg，bidx28d;<l.5m2者，50mg，bid;≥1.5 m2，者，60mg，bidx28d，休息14d重复。有效率35.5%(无CR)，中位生存期12个月。毒副反应:III~IV度中性粒细胞减少12.9%、IV度血小板减少8.1%。(2)直接水解释放的氟化嘧啶衍生物:主要是口服药物如卡莫氟、三氟胸苷等，在体内不需P-450代谢就可缓慢释放5-Fu发挥作用。(3)具有靶向性的氟化嘧啶衍生物:氟特龙、卡培他宾 (Xeleda)。特别指出的是，氟特龙只有在嘧啶核苷酸磷酸化酶 (PyNPase)的作用下才转化为5-Fu，而PyNPase具有特异的组织分配特性，其活性在肿瘤组织较临近正常组织高3~10倍[15];同时，PyNPase浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也增高[16]，可选择性的破坏血管增生程度高的肿瘤组织，所以其抗癌活性也就高于其他抑制细胞分裂的化疗药物，显示出选择特异性抗癌作用。Xdeda是最具生物活性的口服氟化嘧啶药，不同于氟特龙的是，它在体内非常稳定，要经胸苷磷酸化酶(TP)作用逐渐转化为5-Fu而发挥抗肿瘤作用[17]，其逐级代谢产物不具有细胞毒性。又有模拟持续输注5-Fu的抗癌作用，并对其他氟化嘧啶等化疗药耐药的肿瘤仍然有效。由于TP酶具有特异的组织分配特性，即在肿瘤组织中的活性高于正常组织，因此Xeloda在肿瘤局部分解活跃，从而显示出靶向性抗癌作用[18]。因其具有较高的选择性，单药有效率接近25%，半数患者保持稳定，骨髓抑制作用很轻，主要不良反应为手足综合症。进展期结直肠癌临床II期随机研究:Cutsem[l9]报告A组39例，xeloda 1331mg/m2.d连续服用，有效率21% (CR2例)，稳定51%，中位治疗期109天，中位有效期127天，无毒副反应，手足综合症33%;B组35例，Xeloda 25l0mg/m2.d,dl~d14，休息7天重复，有效率24%(CR1例)，稳定62%，中位治疗期145天，中位有效期230天，严重腹泻、呕吐l例，手足综合症45%;C组35例，1 657mg/m2.d， Lv60mg/m2.d，d1~d14，休息7天重复，有效率23%(CR2例)，稳定63%，中位治疗期130天，中位有效期165天，无严重毒副反应，手足综合症54%。进展期结直肠癌临床III期随机研究:Hoff[20]报道Xeloda组302例，1250mg/m2.d， bidx2w，休息l周后重复，有效率24.8%，稳定48.3%，中位有效期4.3个月，中位生存期12.5个月，毒副反应:III度40.5%、IV度2.7%、手足综合症18.1%。可以看出Xeloda具有三大优点:①提高局部药物浓度从而增强抗肿瘤作用;②降低正常器官组织的药物浓度，减轻了全身性的毒副反应;③口服给药更为方便，降低因静脉滴注和III~IV度严重毒副反应而发生的住院费用。  
　　1.4.2生化调节剂  
　　亚叶酸钙(LV)是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性，被认为是近20年来发现的最有效的生物调节剂。LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS形成稳定的三重复合物，从而抑制DNA的合成，增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用，临床有效率18.8%~48%，比5-Fu单剂(7%~16.9%)有明显提高，中位生存期也有所延长[21]。Lv给药2小时血中浓度可达到峰值，此时采用5-Fu静脉滴注，使其不断的作用于癌细胞的S期，可增加抑制作用[22]。两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。其他如氨甲碟吟(MTX)、顺铂(DDP)、干扰素、左旋咪唑等作为5-Fu的生化调节剂，同样也可产生细胞毒作用。   
　　1.4.3铂类抗癌药物  
　　主要代表是顺铂、卡铂、奥沙利铂(L-OHP)，其中顺铂[顺式二氯二氨合铂  (II)cisplatin]是第一代铂类抗癌药物，具有明显的抗癌活性，并通过临床验证，其对多种肿瘤有良好的治疗效果，已成为目前世界各国临床上最为有效的抗癌药物之一，但受其对于肾功能损伤，胃肠道反应，耳毒性等毒副作用影响，使用受到限制。卡铂[l，l-环丁烷二羧酸二氨合铂(II)，Carboplatin]是第.二代铂类抗癌剂，于1986年上市，并在临床上得到广泛的应用，与顺铂相比，卡铂水溶性较好，对神经和肾脏毒性较小，但在临床研究中，与顺铂存在交叉耐药性。          奥沙利铂(L-OHP)是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，分子式C8H14N2O4Pt，顺铂结构上的氨基环被l，2-二氨环己烷基团取代，以DNA为靶点，与DNA链上的G共价结合形成链内、链间交联及DNA蛋白质联，损伤DNA，阻断其复制和转录，导致癌细胞死亡[23]。在体外及体内的临床前研究表明，L-OHP对多种肿瘤细胞有抗肿瘤的作用，包括对顺铂耐药的细胞株，尤其对结直肠癌的细胞株有明显的抑制作用[24~26]。临床研究也显示，L-OHP与氟尿嘧啶类药物有协同或相加作用，包括对5-Fu耐药的肿瘤也有效[27].L-OHP主要的毒副作用是神经毒性，表现为感觉异常，末梢和外周感觉迟钝、麻木甚至疼痛，寒冷可诱发加重，治疗间歇期一般可以消退，患者可以耐受[28]，骨髓抑制轻，没有肾毒性，常规剂量不需水化，恶心呕吐发生率比顺铂低，不产生心脏毒性及严重听力障碍[29]。由于L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗癌谱广等特点，国外已进入II期临床试验，研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗已进入II期临床试验，研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗晚期结直肠癌有效率20%~25%，二线治疗晚期大肠有效率10%，联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)与亚叶酸钙(LV)二线治疗晚期结直肠癌有效率32%~58%[30]。国内的多中心II期临床试验结果，联合治疗的有效率为34.4%[31]。含L-OHP和5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亚叶酸钙(LV)的化疗方案被认为是现阶段治疗结直肠癌的经典方案。  
　　1.5辅助化疗方案的研究  
　　单一化疗药治疗结直肠癌有效率偏低，且多为部分缓解(PR);联合化疗药物的应用，可明显提高中位生存期，延长患者生命。  
　　1.5.1辅助化疗的基础方案  
　　近年来，在改进5-Fu对结直肠癌的疗效中，最具创新精神的并且最活跃的研究是利用生物调节剂来提高5-Fu的抗肿瘤活性，并且在此基础上不断创新，取得了较大的进展。临床上常用的方案包括 e Gramont方案、Mayo方案、AIO方案、PIV方案等。  
　　DeGramont方案(5-Fu/LV双周疗法 ):1997年法国的de Gramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。 LV200 mg/m2.d， iv2h，dl~d2;5-Fu400 mg/m2.d，先推注，接着5- Fu600 mg/m2.d，持续静脉滴注22h，d1~d2，q2w。经随机III期临床试验表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但无延长总生存期的证据。      Mayo方案(Mayo Clinic Regimen):是普遍公认的一线方案，包括LV mg/m2.d， 5- Fu425 mg/m2.d，iv，d1-d5，每4~5周为1疗程。结直肠癌术后伴有高危因素患者行六周期治疗后，复发及总生存期与对照组明显延长[32]。  
　　AlO方案V500 mg/m2滴注，5- Fu1500 mg/m2-2000 mg/m2滴注24h，qlw，连续6w，8w为l周期。此方案由wehHJ等人[33]设计，应用高剂量5-Fu每周l次，对转移结直肠癌患者的部分缓解率及疾病进展时间均有提高。  
　　PIV方案(protracted IV 5-Fu):单一应用5-Fu300 mg/m2.d延续滴注共12w。法国的一项研究比较了PIV方案和Mayo方案对II、III期结肠癌患者术后辅助化疗疗效，结果表明两者疗效相仿，而PIV方案III-IV度毒副作用明显少[31]。  
　　5-Fu的主要副作用和给药方法有关:每四或五周静脉快速输注连续5d，中性粒细胞减少症和口腔炎最常见;而每周1次静脉快速输注腹泻明显:持续静脉滴注患者，手足综合征出现较多[34]。尽管人们认为持续静脉滴注的花费较高，而且给患者带来不便，但近年来的分析表明，两者的花费和对生活的影响差别并不大，而持续静脉滴注较静脉输注效果更佳[35]。     2006年ASCO会议关于24周与36周的5-Fu辅助化疗疗效新观点:氟尿嘧啶仍然是治疗结直肠癌最重要的药物之一，III期病人术后辅助化疗可降低术后复发风险。GERCOR研究组在大会上报告了5-Fu/LV用于DukesB和C期结肠癌辅助治疗的5.9年随访结果。该项III期临床研究比较LV5FU2方案与每月5~Fu/LV方案用于mg/m2.d和C期结肠癌辅助治疗的结果。905例Dukes B和C期结肠癌患者被随机分入标准的LV5FU组或每月5-Fu/LV组，治疗24周或36周。结果显示，两组的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)均为67%和80%，24周和36周化疗的DFS和OS也无显著差异。提示5-Fu/LV术后辅助化疗24周即可。   
　　1.5.2卡培他滨(Xeloda)治疗结直肠癌的临床研究  
　　早期的氟脲嘧啶口服剂疗效不佳，随机对照试验认为静脉用药疗效更好。药物代谢动力学认为肠道黏膜上有二氢嘧啶脱氢酶不同浓度分布而致，二氢嘧啶脱氢酶是口服氟脲嘧啶的主要代谢酶，从而导致药物吸收不完全。为克服此缺点而研制的氟脲嘧啶前体药物可以经肠道完全吸收后，代谢成有活性药物或者同时应用二氢嘧啶脱氢酶抑制药物，减少口服制剂的分解[36]。新型氟脲嘧啶口服制剂卡培他滨(希罗达、Capecitabine、xeloda)的出现是化疗史的一项取大发展。卡培他滨属5-Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5-脱氧氟胞苷(5’-DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5-脱氧氟脲苷(5’-DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5-Fu。  
　　卡培他滨(Xeleda)作为新一代的5-Fu口服制剂，因其给药方便、吸收良好、高选择性和高稳定性，被广泛应用于结直肠癌化疗疗中，，特别是进展期病例。进展期病例是指原发肿瘤无法切除的晚期病例或术后复发不宜再手术的病例或伴远处转移不能再手术的病例。  
　　X-ACT试验[37](xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial)研究随机对比了卡培他滨和Mayo方案对III期结肠癌术后患者化疗疗效。总共1987例患者纳入试验，试验组1004例，口服卡培他滨1250mg/m2，2次/d，第1天至第14天，每2ld为一周期。对照组983例，应用Mayo方案。结果卡培他滨可以更好延长无瘤生存期(危害比0.86;95%可信区间0.74~0.99:0.04)，而其化疗副作用更轻(P<0.001)。认为口服卡培他滨是结肠癌辅助化疗有效方案。卡培他滨的副作用和静脉持续滴注5-Fu相似，手足综合征常见，其他毒副作用包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制等[24].卡培他滨联合新一代化疗药物奥沙利铂、伊立替康或分子靶向药物的III期临床试验正在进行。  
　　X-ACT试验显示，对于可完全切除的DukesC期结肠癌患者，卡培他滨或5-Fu/Lv(梅奥方案)的辅助化疗疗效相似。2006年的ASCO会议继续报告了X-ACT试验4.3年的随访结果，两组的DFS相当，而在无复发生存率(RFS)上，卡培他滨略优于Mayo方案。大多数与会专家都认为不应单独应用卡培他滨进行术后辅助化疗，而应采取有明确循证医学证据的奥沙利铂为主的联合方案进行辅助化疗，才能有效减少术后复发。梅奥医院Grothy还指出，因梅奥方案明显差于静脉持续滴注氟脲嘧啶方案，在辅助化疗中同样也不建议使用。  
　　尽管5-Fu/LV或单药卡培他滨在结直肠癌辅助化疗取得了一定的进展，但是结直肠癌术后3a无瘤生存率小于2/3，约有1/3患者仍然复发或转移，并最终因此死亡，这便需要活性更高的化疗药物和化疗方案。新一代药物(如奥沙利铂、伊立替康等)的应用使结直肠癌的化疗出现了新的前景。  
　　l.5.3 L-OHP、5-Fu、LV联合化疗的研究  
　　在非氟尿嘧啶类新药中奥沙利铂应用和研究是非常广泛的。奥沙利铂是第三代铂类化合物，L-OHP为二氨环己烷的铂类化合物，与DNA链形成交联，阻断其复制和转录。L-OHP联合LV/5-Fu，可使既往对LV/5-Fu耐药的晚期大肠癌恢复疗效，L-OHP与5-Fu还有协同作用[38]。另外，L-OHP与胸苷合成酶抑制剂、CPT-11和健择Gemza也有协同作用。L-OHP的推荐剂量强度主要有130 mg/m2，q3w和由de Gramomt的85 mg/m2，q2w。通过3位作者比较FOLFOX4(L- OHP 85mg/m2，d1 ;Lv200 mg/m2，d1、d2;5- Fu400mg/ m2 bolus d1、d2，600 mg/m2， civ22h d1、d2，q2w)、IFL(CPT-11/Lv/5F-u)、L-OHP/CPT-ll和LV/5-Fu不同化疗方案治疗晚期大肠癌1467例，证明FOLFOX方案有效率最高(RR38%~50%)，TTP较长(7.9~9.0个月)，总存活时间最好(18.6个月)[39]。  
　　在美国第41届ASCO年会上介绍了FOLFOX4方案辅助II/III期结直肠癌术后辅助化疗12周期随诊4年的结果:与LV5FU2相比，FOLFOX4使III期结肠癌复发危险减少24%(4年无病存活69.7%vs61.0%);II期结肠癌复发危险减少25%(4年无病存活85.5% vs81.3%);4年总存活84.3%vs82.7%[40]。美国NCCN肿瘤临床指引也把FOLFOX4作为结肠癌术后标准辅助化疗方案。虽然，MOSAIC研究认为FOLFOX4方案对II期结肠癌预防术后复发同样有益，但是，NCCN专家委员会认为，对于II期结肠癌来说，术后辅助化疗目前还不能成为标准治疗。己经明确的是，对于T1T2N0M0患者，如有不良预后因素:如病理III/IV级分化、肿瘤周围淋巴管浸润、肠梗阻、结肠穿孔及淋巴结取样不完全者，应予术后辅助化疗，但是否应用含奥沙利铂方案仍有争议[41]。  
　　此外含有奥沙利铂的结肠癌化疗方案还包括:mFOLFOX6方案(改良的de Gramont方案 V400 mg/m2，d1 静滴2h，5- Fu400 mg/m2，静脉快速输注d1，后5- Fu1200 mg/m2.d持续静脉滴注2d;L-OHP85 mg/m2，d1)、FOLFOX7方案(第l天静滴大剂量的L-OHP130 mg/m2，联合改良的 de Gramont方案)、XELOX(卡培他滨联合奥沙利铂方案)等。尽管临床试验[42~43]己证明mFOLFOX6和FOLFOX7方案己在伴有远处转移的结肠癌患者中呈现更高活性，耐受性亦较好，但对结肠癌术后辅助化疗疗效尚无III期临床证据。   
　　5-Fu/LV+L-OHP可降低复发危险。今年，NSABPC-07研究继续报告了标准的每周推注5-Fu/LV与5-Fu/LV+L-OHP在结肠癌辅助化疗中的疗效。中位随访期为34个月的结果表明，每周推注5-Fu/LV方案加入奥沙利铂，可显著提高II期和III期结肠癌术后患者的3年DFS。由于已有证据显示，静脉持续滴注5-Fu的疗效优于静脉推注，在本次会议上发表的MOSAIC研究采用LV5FU2和FOLFOX4进行结肠癌辅助化疗的结果特别引人注目。中位随访4年的结果显示，FOLFOX4治疗能显著降低II期和III期患者的复发危险，提高DFS。因此，FOLFOX4目前己成为早期结肠癌的标准辅助化疗方案。  
　　1.6辅助化疗方式  
　　对于一种抗癌药物而言，在治疗过程中的给药途径、剂量不同，对肿瘤产生的有效性也不相同，效果也就不同。  
　　1.6.1  5-Fu的给药方式  
　　自1957年5-Fu被应用于临床以来，相关研究不断深入，应用病例不断增加，其单药有效率大约在8%~85%，这主要与5-Fu的剂量、剂型、给药方式及给药途径不同有关。5-Fu或其同类物可以多种剂型给药，包括日服(片剂、水针剂、干糖浆、混悬剂等)、静脉推注、静脉滴注、灌肠、栓剂等。口服给药应同时监测患者5-Fu的血药浓度，以便指导口服给药剂量，达到最佳治疗效果。5-Fu的小剂量长时间持续灌注(PVl)疗法5-Fu为时间依赖性药物，半衰期短(l0~20分钟)，且属于细胞周期特异性药物，只作用于细胞周期的s期。5-Fu传统的给药方法为分次推注或静脉滴注，结果药物与癌细胞接触时间短，抗癌效果差，而且半数以上患者会出现化疗不良反应。近年来，随着对其代谢、药理和耐药机制的了解，将给药方法改进为小剂量长时间持续灌注(protractive venous infusion，PVI)，提高了5-Fu的疗效并减低了治疗的毒副作用。5-Fu联用LV的PVI化疗经国外循证医学A级水平的大量研究证实其疗效优于5-Fu单剂短时滴注或快速静脉推注[44]。5-Fu的时辰疗法时辰疗法是指根据抗肿瘤药物的药效、耐受性和昼夜之间疗效的差异，在对细胞产生最小毒性的时间内用药。此种疗法能增加机体对药物的耐受性，加大化疗药物的剂量，又能最大程度地减少药物的毒副作用。Levi等曾总结L-OHP+5-Fu+Lv常规组(140例)和时辰疗法组 (138例)一线治疗转移性结直肠癌，结果时辰疗法组有效率(5l%)明显高于常规治疗组(30%)(P<0.001);化疗后转移的病灶切除率(23.2%)亦高于常规治疗组(12.8 %)(P=0.039)，显示时辰疗法的优越性。  
　　1.6.2术前化疗  
　　手术是结直肠癌治疗的主要手段，但是即使是根治性手术后，仍有复发的可能性，尤其是对T3或有淋巴结转移的患者。局部复发的发生与原发肿瘤浸润肠壁的深度和淋巴结的转移直接相关，是结直肠癌最常见的治疗失控部位，需综合治疗。新辅助化疗作为综合治疗的一项重要措施，是指在术前利用抗肿瘤药物静脉给药，以达到降低肿瘤局部复发、控制远处转移、提高手术成功率、延长总生存时间的目的.目前常用的是以5-Fu为基础的联合化疗方案，通过其衍生物、增加生物反应调节剂以及改变氟脲嘧啶的给药方式和选择不同的联合方案，将氟脲嘧啶类药物的作用发挥到了极致，但其有效率及中位生存期并不理想。然而近年来，一些新药的应用，如卡培他滨、奥沙利铂等，取得了不俗的疗效.将它们联合应用于新辅助治疗中，可以使病理学完全缓解率由9%~29%进一步提升到19%~37%，即为强化的新辅助化疗。  
　　1.7 其他给药方式的探讨  
　　1.7.1区域动脉灌注化疗  
　　区域动脉灌注化疗包括术前区域动脉灌注化疗和术后区域动脉灌注化疗。术前区域动脉灌注化疗是经肿瘤主要供血动脉的靶向给药，除了可以消除已存在的微小转移灶和亚临床灶、减少医源性播散，发挥化疗药物的最大效应，使患者能耐受大剂量化疗药的冲击、降低临床分期为手术创造条件外，还可避免术前全身化疗存在的用药剂量低、毒副反应大、并可能因化疗拖延而不能承受手术的不足之处。与此同时能够做到高选择插管给药，使肿瘤周围化疗药物浓度达到最高[45]。可利用seldinger技术经股动脉插管至肠系膜上(下)或直肠上动脉及两侧骼内动脉[46]，进一步可按肿瘤部位选择性插管。这有助于化疗药物经门静脉回流至肝脏，从而可以预防和治疗肝转移。再者，抗癌药物通过肝脏代谢仅极少部分进入体循环，从而减轻了体循环的毒性。术后影响生存率的主要原因是肿瘤的复发和转移，其中肝转移是导致死亡的主要原因之一[47]。术后区域动脉灌注化疗可以显著降低肿瘤肝转移的发生率，减少局部复发，并且效果优于全身化疗，提高5年生存率[48]。再者，对于不能切除的肝转移癌，直接进行肝动脉灌注化疗是一种合理的治疗途径，原因有二:第一，肝转移灶主要接受肝动脉血供，而正常肝细胞同时亦接受门静脉血供，为此经肝动脉灌注化疗的化疗药物在肝转移灶可以达到高浓度，而肝细胞可避免抗癌药的攻击。第二，5-Fu及FUDR等药物经肝动脉灌注时，大部分经肝脏代谢，流入全身的药物较少，故不良反应轻微。   
　　1.7 门静脉插管化疗  
　　50%以上的结直肠癌患者初治时己有了转移，根治术后复发或转移的40%以上，近半数死于转移，晚期结直肠癌肝转移发生率38%~60%，因而可以通过结直肠癌术后肝静脉插管辅助化疗，杀灭肝微小转移灶，减少肝转移，提高术后生存率.有临床报道显示[49]，术后门静脉插管辅助化疗仅能提高5年生存率约5%，降低死亡率10%~15%，并不能降低远处转移的发生，肝转移率仅减少14%，并无优于全身化疗之处。因此不推荐为标准辅助化疗，但对于己明确肝转移者是实用的，并需要全身化疗。  
　　1.7.3腹腔内化疗  
　　腹腔内化疗包括术前、术中和术后。给药途径主要有三种:Tenckhhoff导管系统、永久性皮下埋泵的置管方式和腹腔内一次性穿刺置管方式。对于结直肠癌术后出现的腹腔种植、肝脏转移及局部复发，腹腔化疗是一种很好的治疗手段。它可在腹腔内产生高于静脉给药200~400倍的药物浓度[50]，使癌细胞和术后残存的微小病灶直接浸泡于高浓度的抗癌药物中，增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤力。另外，化疗药物经门静脉系入肝，有助于肝转移的预防和治疗。术后早期，粘连尚未形成，手术区、腹膜表面等高危复发区的癌细胞能够充分暴露于抗癌药中，可以最大提高局部毒性。而且术后早期，瘤负荷最小，瘤细胞增生快，对治疗敏感。有学者主张以l~2L的剂量和容量，效果最好[51]。   
　　1.81小结  
　　自1979年在美国进行的临床研究证实左旋咪唑Lev联合5-FU治疗晚期结直肠癌，可增加5-Fu对胸苷合成酶的抑制作用，之后又发现，四氢叶酸(Lv)可提高5-Fu对转移性大肠癌的疗效。在以后的大规模临床研究中，比较应用含5-Fu的根治术后辅助化疗与术后观察的对照组相比，辅助化疗使根治术后5年复发率下降40%，死亡率减少33%[52]。一项分析3351例老年结肠癌术后辅助化疗的随机研究，证实术后辅助化疗可使死亡下降24%，复发减少32%。结论是:所有年龄组的II、III期结肠癌患者都应接受根治术后的辅助化疗[53]。近有作者，比较5910例结肠癌术后应用5-Fu/Lvl年、5-Fu/Lv每周方案，连续8个月加或不加Lv,Mayo方案加或不加Lv，结果各组无复发存活率58%-65%，总存活率67%-74% [54]。进一步比较Mayo方案 (Lv20 mg/m2，d1-d5，5-Fu425 mg/m2，d1-d5)和NCCTG方案 (Lv500 mg/m2+5-Fu500 mg/m2，weeklyx6~8w)，两方案的粘膜炎和白细胞减少的发生率相同，但是NCCTG每周方案IV度腹泻的发生率更高[55]。因此多数学者推荐5-Fu联合LD-LV或HD-LV治疗6个月作为结直肠癌根治术后辅助化疗的标准方案。由于奥沙利铂在治疗晚期大肠癌中的卓越表现， De Gramont教授从 1998年10月起，组织了多中心国际临床协作研究。2248例IIB期(40%)和III期(60%)大肠癌患者术后随机分为LV5-FU2方案和FOLFOX方案(L-OHP85 mg/m2 ivgtt dl;LV200 mg/m2 ivgtt 22h，5-Fu400 mg/m2bolus，5-Fu600 mg/m2， CIV 22h dl.2化疗两组，中位治疗10周期。观察III~IV度毒性反应分别为呕吐(1%:6%)，腹泻(6%:11%)，血小板减少(1%:2%)，白细胞减少(46%:40%);3年无病生存率，FOLFOX组77.9%;LV5-FU2组72.9%。其中III期病变71.8%:65.5%:II期病变86.6%:83.9%;FOLFOX组3年复发减少27%，因而认为FOLFOX方案作为大肠癌根治术后的辅助化疗方案是安全的，可改善3年存活，优于LV5-Fu2(P<0.01)[56-57]。近年来美国和欧洲正在进行的II、III期大肠癌辅助化疗的研究有LV/5-Fu每周方案加或不加CPT-11(每周)共8周V/5-Fu单用或联合Edrecolomab(抗结肠癌单抗);Lv/5-Fu单用或联合自身瘤苗;LV/5-Fu加或不加腹腔内化疗或肝动脉化疗;II期大肠癌手术加或不加de Gsamont(双周)方案或AIO(每周)方案等10余个研究。直肠癌根治术后，I期局部复发率5%~10%;II期15%~30%;III期>50%。术后辅助放化疗是根治术后II/III期直肠癌的标准治疗，联合放化疗对存活的益处明显优于单纯手术或术后给予放射治疗。术后辅助放射治疗，5年生存率33%~61%;术后辅助放化疗5年生存率42%-81%[58]。鉴于上述情况，作者认为，结直肠癌根治术后病理报告淋巴结转移阳性、脉管瘤栓、侵犯神经周围、侵犯浆膜或周围组织器官、低分化者;或者术中见肿瘤粘连、肠梗阻、肠穿孔，以及淋巴结清扫数目不详或不足12个，术后CEA持续高水平者，均为辅助化疗的适应证。对于符合化疗条件(消化道功能基本恢复，一般状况良好，外周血象和肝肾功能、心功能基本正常，无化疗禁忌证)的患者应尽快(术后3~4周)行术后辅助化疗6个月;对于上述情况的直肠癌应先行术后辅助放疗，短期休息后，继续行辅助化疗。已经证明，单用5-Fu或5-Fu联合Lev(左旋咪唑)的疗效均低于5-Fu/LV;但是5Fu/LV再加上Lev并未见到更多益处，因此作者建议，大肠癌根治术后辅助化疗方案首选 Mayo(Lv20 mg/m2联合5- Fu425 mg/m2)方案，每月l次，连续6周期;或de Gramont(Lv200 mg/m2， iv 2 h联合5-Fu先400 mg/m2， iv bolus然后600 mg/m2 civ 22h，d1~d2)方案，q2w，连续10-12周期。由于高龄患者或对化疗可能耐受不佳者，可考虑应用卡培他滨口服代替之(卡培他滨2500 mg/m2.d)，连服2周，休息1周，总共6周期。对于高危因素较多者(LNM>12个，大量脉管瘤栓，直接侵犯周围组织器官等)，可考虑联合L-OHP或开普拓。作者认为，与双周方案相比，3周、4周、每周方案都有各自的不足，因此可首先考虑应用含L-OHP的FOLFOX4或FOLFIRI等双周化疗方案。己知结直肠癌根治术后有l/4以上患者最终会发生转移或复发，因此术后定期复查。复查的时间和地点至关重要，建议患者到肿瘤专科医院，至少是综合医院的肿瘤科，请有经验的肿瘤专科医师协助完成必要的检查，术后2年内应每6个月复查1次，2年以后可每年1次。复查内容包括临床症状体征，肿瘤情况(影像学检查、肿瘤标志物检查)以及重要脏器功能状态。如发现复发或转移迹象，应及时进行适当的治疗。   
　　2复发或转移性结直肠癌的姑息化疗  
　　2.1单药化疗  
　　近年来，对于复发或转移性结直肠癌的化疗药物除了前面谈到的5-Fu、LV、L-OHP、卡培他滨(Xeloda)等。临床上研究较多的、其他较新的治疗晚期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓(CPT-11)、西妥昔单抗、贝伐单抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。卡培他滨是5-Fu的前药，口服后经肠粘膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而发挥其作用。比较应用卡培他滨或Mayo方案治疗 1207例晚期大肠癌，有效率(RR)为18.9%~24.8%:15%~15.5%，经统计学处理有显著差异。  
　　2.1.1喜树碱类抗癌药  
　　依利替康(CPT-11)系喜树碱半合成衍生物，为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期，在肝脏代谢成活性型SN-38，可选择性抑制拓朴异构酶I(Topo-I)，使Topo-I失活，致DNA不可逆单链断裂，无法复制，使肿瘤细胞死亡[59-60]。因其独特的作用点，与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，及对胃肠道腺癌显示较高疗效而备受重视[61]。CPT-11抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶I含量呈正相关。结直肠癌细胞含有拓朴异构酶I的水平为临近正常粘膜的5倍，对拓朴异构酶I的抑制有选择性[62-63]。因此，CPT-11组成的联合化疗方案对于某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效[64]。Cunningham等[65]报告抗5-Fu晚期结直肠癌临床III期随机研究，治疗组189例CPT-11 350 mg/m2 (≥70岁者300mg)ivgtt，q3w;单纯支持组90例。中位生存期分别为9.2个月、6.5个月(P<0.0001)。III~IV度毒副反应有:WBC减少16.1%、PLT减少4.8%、腹泻、呕吐、贫血、脱发等。Rougier等[66]报告133例CPT-11 350mg/m2ivgtt，q3w重复;与5-Fu+Lvl29例对照，中位生存率分别为10.8个月、8.5个月(P<0.05);以CPT-11组为优。毒副反应:WHO IV度腹泻，粒细胞减少不严重。从以上报道可以看出CPT-11与5-Fu、顺铂等无交叉耐药性。另有报道 [67]CPT-11联合方案对晚期结直肠癌的疗效。CPT-11+小剂量Lv+5-Fu组231例:CPT-l1 125 mg/m2，iv， Lv20 mg/m2，iv，5-Fu 500 mg/m2 iv， qwx4，休息2周重复;有效率39%(CR10例)，中位生存率14.8个月。优于小剂量LV+5-Fu组(226例有效率21%，CR4例，中位生存期12.6个月，P<0.05)和CPT-11单药组(226例有效率18%，中位生存期12个月)。毒副反应:WHO IV度腹泻，粒细胞减少等。2000年3月美国FDA确认CPT-11+LV+5-Fu为进展期结直肠癌的一线化疗方案。  
　　2.1.2单克隆抗体(单抗)  
　　单抗分免疫结合型与非结合型，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表面相对特异表达的分子均有可能作为治疗的靶点。单抗可利用自身的特异性干扰肿瘤细胞的生长，如诱导抗体依赖型细胞毒性(ADCC)及补体依赖型细胞毒性(CDC)反应，干扰细胞内信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和激活免疫系统。尽管单独应用单抗作用有限，但研究表明化疗与单抗联合后存在协同作用，因而己成为目前肿瘤治疗及研究的热点。主要代表药物如:西妥昔单抗(cetuximab)，贝伐单抗(bevacizumab)。  
　　西妥昔单抗 (Cetuximab)，商品名称艾比特思(Erbitux)，是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。于2004年2月12日获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准联合CPT-11作为晚期结直肠癌治疗的二线方案。西妥昔单抗是目前研究最多的一个治疗结直肠癌靶向表皮生长因子受体(EGFR)的药物。实验表明晚期结直肠癌患者EGFR表达占60%~75%，且与不良预后有关。因此，EGFR代表一种抗肿瘤治疗理想的靶点[68]。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体胞外区，与癌细胞表面的EGFR特异性结合，并竞争性阻断EGFR和其他配体。两者特异性结合后，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，降低浸润和转移扩散。实验表明有文献报道[69]，该药可以抑制表达EGFR肿瘤细胞，联合化疗时可增强化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞耐药，对治疗晚期结直肠癌更有优势。贝伐单抗 (Bevacizumab)，商品名Avastin，是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。通过阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤血管新生，而达到延缓肿瘤生长和转移的目的。有研究证明1701贝伐单抗与化疗联合，可明显增加化疗疗效，延长无进展生存及总生存，不良反应可耐受。于20以年2月26日获得美国食.异.和药品管理局(FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。
　　作为生物治疗，尽管西妥昔单抗和贝伐单抗晚期结直肠癌步入了一个新的治疗世纪，单用或与细胞毒药物联合具有广阔前景，但仍有许多亟待解决的问题，例如那些晚期结直肠癌患者更适宜接受西妥昔单抗和贝伐单抗治疗，最佳药物剂量，最佳联合方案，能否多靶点联合治疗等均需进一步研究。
　　2.1.3其他药物
　　雷替曲塞 (Raltitrexed)，又名拓优得(Tomudex)。为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，可通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统被摄入细胞内，迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸酶的活性，并能在细胞内长时间发挥作用。对结肠/直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。
　　培美曲塞(pemetrexed)为一种多靶点的抗叶酸代谢物，能够抑制核苷酸合成过程中包括二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶，报告有三项II期临床试验在转移性结直肠癌患者中进行，500mg/m2单药一线治疗的有效率17%，TTP为3.3个月，而在包括一线和二线治疗的试验中，600 mg/m2的单药有效率为15%，中位 TTP4.4个月，总生存期16.2个月;另有一项研究联合奥沙利铂和培美曲塞一线治疗得到的有效率仅23%，远低于FOLFOX/FOLFIRI，但是以上3项试验进行时未同时予以叶酸和维生素Bl2的补充，导致III~IV度中性粒细胞减少发生率较高，而在胸膜间皮瘤的研究中显示维生素的补充和预后良好具有明确的联系，因此在结直肠癌的治疗中培美曲塞的作用仍有待于进一步进行临床试验验证。
　　埃坡霉素(epothilone)为一种新型的微管稳定药物，和传统的紫杉类药物机制不同。在转移性结直肠癌中进行研究的埃坡霉素类药物包括埃坡霉素B和其类似物ixabepilone，埃坡霉素B在作为二线或三线治疗的研究中，采用两种不同的剂量水平只得到2%和7%的有效率，而ixabepilone在IFL耐药的患者中几无有效的患者，但是疾病稳定率为56%，中位TTP为11周。因此鉴于此类药物在转移性结直肠癌患者中微弱的活性，应当对其继续进行相关研究。
　　2.2联合化疗
　　多年来复发或转移性结直肠癌的治疗一直停留在5-Fu加生化调节剂的模式上。二十世纪九十年代以后，出现了新的无交叉耐药的药物，疗效才得以进一步提高。这其中最重要的新的化疗药物包括伊立替康和奥沙利铂，使治疗晚期结直肠癌明确有效的药物增加到了3个。在治疗方法，则突破了唯一的5-Fu生物调节剂的组合，进入联合化疗新阶段，有效率显著提高，生存得到改善。
　　2.2.1奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV的疗效比较
　　1998年，美国FDA批准了伊立替康作为治疗晚期结直肠癌的药物，随后的二项关键研究确定了伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸(leucovorin，LV)作为转移性结直肠癌的一线治疗的标准地位，Saltz2000年首次报道了伊立替康联合5-Fu/Lv一线治疗转移性结直肠癌患者的结果[71]，采用IFL方案的有效率为39%，而5-Fu/LV方案只有21%，中位生存期分别为:14.8个月和12.4个月(P<0.05)。同期由Douillard报道的研究结果显示[72]，在伊立替康联合5-Fu/ LV的FOLFIRI治疗组，有效率为49%，而5-Fu/LV组只有31%，同样在生存期上的差异也具有统计学上的显著意义(l7.4与14.1个月，P=0.031)，采用FOLFIRI方案获得最长的生存期来自于 EORTC40986研究报告的生存时间，为20.1个月[73]。de Gramont报道了5-Fu/Lv基础上加用奥沙利铂的研究结果[74]，此方案即为我们熟知的FOLFOX4方案。在此研究中，相比相对于5-Fu/LV，FOLFOX4组有更高的有效率、更长的无疾病进展时间，但是在总生存期的差距上无统计学意义。因此奥沙利铂联合5Fu/LV在当时并没有作为美国FDA首选推荐的一线治疗方案。这种局面直到2004年报道的组间研究N9741而得到改变，在此项临床研究中共比较了FOLFOX4、IFL和IROX三种不同的方案一线治疗转移性结直肠癌的治疗效果。相对于IFL方案，FOLFOX4治疗组的患者具有更长的至疾病进展时间 (timetodiseasepro，ression，TTP)、更长的总生存期(overallsurvival，OS)以及更佳的有效率(responserate，RR)，分别为:8.7个月和6.9个月(P=0.01)、19.5个月和15个月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX方案治疗组患者处于中间状态。虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注5-Fu/LV方案可作为晚期结直肠癌的标准治疗方案，但是N9741实验的设计倍受争议，其实验结果的可靠性也受到质疑。这主要是因为采用了疗效较高的静脉持续滴注5-Fu的方法，而对照的IFL方案中却采用了疗效较差的静脉推注5-Fu的方法，使两组间出现了不均衡性。此外，由于在最初FDA并没有批准奥沙利铂进入市场，因此在接受FOLFOX治疗的患者中，60%的患者后来接受了伊立替康的治疗，而在IFL组中只有24%的患者后来接受了奥沙利铂的治疗，这也加大了两组间的不均衡性。但在此研究中，FOLFOX4方案显示出良好的有效性而毒性较其余两种方案轻且易于管理，因此美因FDA仍批准 FOLFOX方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并且作为首选的治疗方案[41]。  
　　既然在5-Fu/LV的基础上加用伊立替康或奥沙利铂皆可作为一线标准的治疗方案，但是应用何种联合化疗方案在先是否将对治疗的有效性和毒性会产生明显的影响呢?来自于欧洲的GERCOR研究对此问题作出了回答[75]，220位初治的转移性结直肠癌患者分别被分配到FOLFIRI治疗组(109例)和FOLROX6治疗组(111例)。在每一试验组别，如果患者在接受治疗过程中进展，则交换到相反的组别，即FOIFIRI进展后接受FOLFOX6治疗，反之亦然。结果显示，无论以何种方案作为一线治疗的方案，最后的生存期无明显差异，FOLFIRI组21.5个月，而FOLFOX6组20.6个月，一线治疗的有效率分别为:FOLFIRI组56%，而FOLFOX6组为54%，惟一有差距的是在二线方案的有效率方面，FOLFOX作为二线方案有效率15%，而FOLFIRI作为二线方案时仅为4%，但是差异无统计学意义;在药物毒性方面，则显示出不同之处，先用FOLFOX6组III~IV度黏膜炎、恶心/呕吐和II度脱发较多见，而在先用FOLFOX6组III~IV度中性粒细胞减少和感觉神经异常多见。因此试验的结论认为，无论采用哪一种为先的顺序，最后总生存期是相似的，虽然毒性不同，但都是可以接受的。在具体的临床实践中，以上两种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始治疗的选择取决于特定病人的具体情况。考虑到可能的神经毒性反应，对于己患有基础神经病变的病人，应选择以伊立替康为主的联合方案。而对于有基础肠道功能障碍的病人，特别是术后肠功能紊乱的病人，则应以奥沙利铂为主的联合方案更为安全。GERCOR研究给出的另外一个启示是，使用过3种有效药物(5-Fu、伊立替康和奥沙利铂)的患者能够获得更长的生存期，能够达到20个月以上。因此是否在治疗过程中接受了3种药物的患者能够获得更长的生存受益呢?一项研究对7个大的三期临床试验进行了加权分析，发现总生存期和在疾病过程中接受3种药物的患者比例呈明显的正相关性，即在研究过程中，接受3种药物治疗的患者比例越高，那么其总生存时间越长。

顾汉现

结直肠癌的化疗进展 (综述)(续)


　　奥沙利铂和伊立替康在晚期结直肠癌的作用己经基本肯定。 De Gramont、Giachetta、Grothey等的研究均已证实，奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV方案与5-Fu/Lv的疗效相比较，能够增加有效率，延长患者的无病生存期，提高PFS，改善生活质量。但是，几项研究均显示，在改善病人的总生存率上无显著性差异。
　　2006年ASCO会议报告了N9741研究的新结果。在该研究中，研究者研究探讨奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗晚期结直肠癌的疗效。分3种方案进行，即IFL方案(伊立替康+5-Fu/LV)、FOLF0X4方案(奥沙利铂+5-Fu/Lv)和IROX方案(伊立替康+奥沙利铂)。结果显示:FOLFOX组患者的肿瘤进展时间为8.7个月、缓解率为45%，中位生存时间为19.5个月，优于IROX组(分别为6.5个月、35%和 17.4个月)。德国学者又比较了IROX方案(奥沙利铂+伊立替康)和FOLFIRI方案(5-FU/LV+伊立替康)一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。结果显示，两组的缓解率、PFS、病情稳定率、OS、死亡率及毒性反应等方面无显著差异。目前的几项临床研究显示:IROX方案或者再与5-FU/LV联合的效果均未超过FOLFIRI和FOLFOX方案，在个别报告中，毒性反应增加。
　　2.2.2卡培他滨联合方案
　　在晚期结直肠癌治疗的联合方案中，卡培他滨是否可以取代5-FU/LV一直是这几年的研究重点。
　　在晚期结直肠癌治疗的联合方案中，卡培他滨是否可以取代5-FU/LV一直是这几年的研究重点。在2005ASCO大会上 Arkenau[76]报告了III期研究比较奥沙利铂联合5-FU/LV的FOLFOX方案和奥沙利铂联合卡培他滨的CAPOX方案一线治疗转移性结直肠癌的研究结果两组毒性相似，但CAPOX组手足综合征发生率比较高。从疗效上来说FOLFOX组的有效率比CAPOX组高2个百分点(49%:47%)，而中位PFS和中位OS在联合5-Fu/Lv组均比联合卡培他滨多1个月(分别为8:7和172:163)。西班牙TTD组[77]也报道了采用同样的方案来比较联合5-FU/LV或联合卡培他滨的差异:一线治疗晚期或转移性结直肠癌，III期研究的初步结果该研究计划入组了348例患者，随机进入奥沙利铂联合5-FU持续静脉滴注组(L-OHP85mg/m2，2h，q2w;加每周5- Fu2250 mg/m2civ48h)或Capeox组（卡培他滨1000 mg/m2x2，d1~d15，L-OHP130 mg/m2，2h，d1，q3w)。中期分析可评价疗效两组分别为98例和97例患者，奥沙利铂联合5-Fu的RR分别为53.6%，而联合卡培他滨只有46.9%。本组实验亦表明:奥沙利铂联合5-Fu与联合卡培他滨治疗晚期大肠癌疗效相似，两组毒副作用均较轻，以后组方案毒副反应较小。且口服卡培他滨简单方便，相对安全并且无需滴注泵，可以在临床上广泛应用。
　　2.3靶向药物联合化疗
　　在转移性结直肠癌的一线治疗中，靶向治疗药物的发展越来越引起人们的重视，抗-VEGF单抗-贝伐单抗己被证明在一线治疗中与化疗联合能够带来实质性生存受益。一项在初治的转移性结直肠癌患者中进行的III期试验，考察了在IFL方案基础上加用贝伐单抗的疗效和安全性。该研究共纳入813例晚期结直肠癌病人，随机分配进入二个治疗组，分别为:IFL+安慰剂(411l例)和IFL+贝伐单抗(402例);试验组有效率为44.8%，对照组为34.8%，疾病无进展生存分别为:10.6个月和6.2个月，生存期为:20.3个月和15.6个月，贝伐单抗的应用使得总生存期延长了4.7个月，无进展生存增加了4.4个月:值得注意的是，各项差距都具有明显的统计学意义。这项研究的意义在于首次阐明了在传统细胞毒性药物治疗的基础上，加用分子靶向药物可以延长病人的生存时间，说明了针对血管生成治疗可使晚期结直肠癌病人从中获得生存受益，因此根据此关键性试验的结果，FDA批准贝伐单抗联合IFL作为转移性结直肠癌的一线治疗。Femando等进行的另一项研究则旨在评价贝伐单抗联合奥沙利铂以及卡培他滨一线治疗的作用，这项II期临床研究的初步结果表明贝伐单抗与奥沙利铂及卡培他滨联合治疗的有效率为57%，位TTP为11.9个月，毒性以手足综合征的发生较为明显，并导致卡培他滨减量应用，从TTP来看，贝伐单抗联合奥沙利铂及卡培他滨治疗似较以前的报道有所延长，但是因为研究的患者数量还较少，须等到最终结果证实。  
　　EGFR是靶向药物的重要靶点之一。西妥昔单抗即是一种针对EGFR胞外配体结合域的人源化嵌合型单抗，目前的研究尚未最终肯定西妥昔单抗联合伊立替康或奥沙利铂在晚期结直肠癌一线治疗中的地位，但是几项研究已经显示出良好的治疗疗效以及耐受性，两项关键性研究对西妥昔单抗联合伊立替康和奥沙利铂分别进行了考察。一项研究对西妥昔单抗联合伊立替康及5-Fu/LV的三种用法进行了研究，周方案的5-FU/LV/伊立替康联合西妥昔单抗、FOLFIRI及IFL联合西妥昔单抗，在周方案中，RR达到了67%，而FOLFIR和IFL方案分别为:43%和48%，疾病控制率都在88%以上。在西妥昔单抗联合奥沙利铂的研究中，FOLFOX4联合西妥昔单抗有效率达到了惊人的81%。这两项研究最常见的III~IV度不良反应为白细胞下降、腹泻、呕吐、乏力等，但是易于控制，这些结果显示了西妥昔单抗联合化疗在一线治疗中良好的治疗效果以及耐受性，后续的研究正在确定西妥昔单抗联合伊立替康还是奥沙利铂能够真正带来生存期的延长，获得最佳疗效。
　　2.4淋巴靶向化疗
　　淋巴靶向化疗是利用淋巴系统能吞噬大分子物质和微粒的特性，将它们作为载体与化疗药物共价结合、物理包裹或吸附，共同构成淋巴靶向给药系统，进入人体后经淋巴途径吸收，有效杀伤淋巴系统肿瘤，降低淋巴转移，并减少体循环药量、降低毒性[78].目前，淋巴靶向化疗有关研究相对落后，对如何选用理想的药物、剂型、给药途径等有待进一步的探讨。
　　2.5“ stop and go”策略
　　一直以来，结直肠癌的化疗主张以连续化疗直至患者不能耐受，使患者常常承受生命不息、化疗不止的痛苦。OPTMOXI和OPTMOX2的临床研究打破了这一壁垒。OPTMOXI临床研究采用随机对照方法，在累积神经毒性出现前停止给予含奥沙利铂的FOLFOX7方案，然后用LV5-FU2维持治疗共12周期，在疾病进展前、神经感觉异常基木恢复后再次开始应用第二阶段FOLFOX7，与常规的连续应用FOLFOX4方案直至患者病情进展或不能耐受组进行对照，结果表明两组客观疗效相似，而且第二阶段应用FOLFOX7者仍有69.4%的患者获益，生存期有所改善。而III~IV度不良反应有所减少，特别是在LV5-FU2阶段，III度神经毒性明显减少，从而改善了奥沙利铂连续应用带来的神经感觉异常等不良反应，并且达到了延长生存期的目的。OPTMOX2则在维持期彻底停止化疗，与维持治疗组比较，二组均直至肿瘤进展方重新开始FOLFOX7的治疗。结果显示，二组的中位疾病控制时间分别为36周和41周，后者略有优势。这种打打停停(stop and go)策略改变了目前的单一治疗模式，使化疗更能按照肿瘤的生物学行为和患者的病理生理学特点进行，改善了生活质量，同时减少了患者的经济负担，而且为今后的靶向药物治疗提供了另一可能的维持治疗模式(OPTMOX3)。
　　3小结
　　结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，确诊时有25%的患者已经存在转移病变，根治术后50%的患者会发生复发或转移，因此绝大多数结直肠癌患者需要化学治疗。多年来的临床研究表明，根治术后辅助化疗可明显改善结直肠癌的生活质量和存活。术后辅助化疗的常用方案仍为LV/5-Fu，比较不同给药方法(包括每月一次连续5天的Mayo方案、每周l次持续l年的5-Fu+左旋咪唑方案、 de Gramont的双周方案以及高剂量LV等)，无复发存活和5年生存率无统计学差异。2003年美国ASCO年会上 de Gramont介绍的L-OHP联合LV5-F U2的FOLFOX方案用于结直肠癌根治术后的辅助化疗，无复发存活和总存活优于Lv/5-Fu方案，可作为高危因素较多的结直肠癌患者的辅助化疗方案。对于有化疗禁忌证或老年(>75岁)患者可考虑口服希罗达(2500mg/m2X2，d1~d14，休息7天，总共6周期即可)。希罗达的不良反应主要为消化道反应和手足综合征，补充维生素和对症处理即可解决，一般不需停药。CPT-11在结直肠癌根治术后辅助化疗中的作用还需进一步观察。辅助放射治疗可以降低直肠癌根治术后的局部复发，已经成为直肠癌根治术后的标准治疗，多数学者采用先放疗后化疗的辅助综合治疗模式。L-OHP作为晚期大肠癌1、2线化疗疗效可靠，安全性好，恶心呕吐易被控制，虽可增加LV/5-Fu的骨髓抑制，但较少为III/IV度，血小板减少多发生于复治患者的多程治疗后。L-OHP不需水化，可作为晚期大肠癌的l线、2线化疗用药。对于不能手术切除的肝转移患者，L-OHP联合化疗可望降低分期，创造手术机会，可作为新辅助化疗用药。对于肝转移瘤较多，患者一般条件较好者，也可考虑试用肝动脉介入化疗。L-OHP的剂量限制性毒性为外周感觉神经病变，通过仔细监护病人，延长输注时间，必要时下调剂量强度，及时处理冷相关感觉异常或障碍，可使治疗获满意疗效。过去40年来，5-Fu始终是治疗晚期结直肠癌的主要化疗药物。但是，单用5-Fu的有效率很少能达到15%;对5-Fu的有效剂量、给药途径和输注时间也无一致意见。应用四氢叶酸作为5-Fu的生化调节剂，虽可提高客观疗效，但是是否能够显著延长病人的生存期还有争议;长期静脉持续滴注较静冲给药在延迟复发，提高生存率方面经统计学比较有显著意义，然而持续静脉滴注实际操作不够简便，花费也较多(包括中心静脉导管和静脉微量输液泵的应用)，因此无论辅助化疗还是姑息化疗，至今5-Fu静冲(Bolus)和持续滴注(CIV)都在普遍使用。对于部分敏感患者，可考虑给与谷胧甘肤、钙镁等。CPT-11和希罗达也是晚期大肠癌的常用化疗药物，雷替曲塞、某些单克隆抗休在大肠癌中的应用仍在临床试用中。  
　　简而言之，新药的开发，不同的给药途径、方法，不同的联合用药方案的实施，使结直肠癌的化疗取得了很大的进步。另一方面，新疗法的探询，单抗及及其与化疗的联合应用，无疑会使结直肠癌治疗水平上一个新台阶。随着近年来对结直肠癌多药耐药研究，给我们展示了结直肠癌治疗的新突破点，对于结直肠癌多药耐药逆转剂的开发应用，将使结直肠癌的治疗出现质的飞跃[79]。
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76、Arkenau H，Sehmoll H，Kubicka S，et al.Infusional 5-fluorouracil/folinic acid     plus oxaliplatin(FUFOX) versus capecitabine plus oxaliplatin(CAPOX) as first         line treatment of metastatic colorectal caneer(MCRC):Results of the safety and     efficacy analysis.Proc Am Soc Clin Oncol， 2005:abstr3507.
77、 E.C.Popa，W.Luo，H.Hochster，B，et al.A phase II study of ORZEL(UFT+LV) in eldly (75    years old)patients with colorectal cancer:results of ECOG 1299.Proe Am Soc Clin Oncol， 2005:abstr3608.
78、张守亮，上茂龙.结直肠癌淋巴靶向化疗的研究进展.国外医学肿瘤学分册，2003，30:381-384.
79、李啸峰，迟宝荣，马琳.结直肠癌多药耐药研究进展.吉林大学学报(医学)饭)，2003，29:700一702(转贴)

admin

专家：结直肠癌患者应尽早做ＫＲＡＳ基因检测  


2009年11月11日 15:50:00


    新华网北京09-１１月１１日专电（记者何雨欣）结直肠癌属危害严重的消化道恶性肿瘤，中国目前结直肠癌发病率逐年上升，每年新增病例高达４０万人。在近日举行的结直肠癌临床研究会议上，相关专家表示，结直肠癌患者应尽早做ＫＲＡＳ基因检测，这对选择治疗方案至关重要。

    在临床治疗中，同样性别、同样年龄，甚至是同样分期的病人，用同样药物，有的疗效好，有的疗效差。因此，同病异治，实施个体化治疗以及个体化靶向药物治疗，目前已经成为医生与患者的最佳选择。

    “ＫＲＡＳ基因检测能够帮助临床医生制定个体化的治疗方案。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳说。ＫＲＡＳ基因是一个重要基因，它可以影响肿瘤的生长和扩散。在欧美等发达国家，ＫＲＡＳ基因检测已经成为结直肠癌患者接受治疗前必须进行的检查项目。

    军事医学科学院３０７医院消化肿瘤内科主任徐建明介绍，对结直肠癌患者进行ＫＲＡＳ基因检测，可以帮助医生选择对结直肠癌患者最有效的靶向治疗药物，大幅减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副作用，实现真正意义上的个体化治疗。

    “更为重要的是，ＫＲＡＳ检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌患者尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机。”徐建明说。目前在中国已有４０余家医院和治疗中心开设了ＫＲＡＳ基因检测项目，患者可在上海、北京、广州等全国２０多个城市的正规医院进行该项检测。

顾汉现

PNAS：细菌感染引发胃肠癌原因


日期: 2009-11-26  


胃肠道组织的细菌感染可能引发了遗传易感人群的前癌细胞的发育。Laurence  Rahme及其同事用一种绿脓杆菌（Pseudomonas  aeruginosa）的有毒菌株感染了经过遗传改造的果蝇，这种细菌也能感染人类。结果他们发现了细菌感染与肠道细胞发育不良之间的联系。这个经过改造的果蝇模型含有了Ras基因，科学家已经把这种基因与许多类型的癌症联系了起来。

这组科学家发现，这种病原体的感染对于这些具有遗传易感性的果蝇起到了协同增效的作用；它极大地增加了果蝇肠道内的新的肠道干细胞的数量，而且这些细胞中的许多表现出了不正常的细胞极性，这是癌症的标记。在绿脓杆菌从果蝇肠道中清除出去之后，这些异常细胞仍然存在，这提示感染对于引发肿瘤具有持久相应。肠组织能迅速再生，但是病原体感染和肠自我更新的组合可能导致慢性胃肠病。这组作者说，这项研究可能有助于抗击癌症，而且可能有助于开发更好的诊断工具。

顾汉现

大肠癌防控全攻略 高危人群定期筛查不可忽视


日期：2010-02-06 作者：蔡三军 来源：文汇报

   
    ●发病率上升迅猛在上海大肠癌的发病率正以年增长率4%的速度递增。
   
    ●大肠癌由原先癌谱排位第七位跃居成为上海市区居民中发病率居第二位的恶性肿瘤。
   
    ●在中国，大肠癌是第四位的恶性肿瘤，在全球其发病率居恶性肿瘤中的第三位。
   
    发病率上升迅猛  在上海大肠癌的发病率正以年增长率4%的速度递增。统计显示，从1962年上海市大肠癌的发病率为8.7/10万，2005年已达43.5/10万，年新增大肠恶性肿瘤患者5748例。大肠癌因此由原先癌谱排位第7位跃居成为上海市区居民中发病率居第二位的恶性肿瘤。而在中国，大肠癌是第四位的恶性肿瘤，在全球其发病率居恶性肿瘤中的第三位。
   
    发病年龄半数以上是高龄  上个世纪80年代国内的多数报道中国人的大肠癌的发病年龄明显低于欧美国家，中位年龄在45岁左右，低于30岁的患者占全部大肠癌患者的10-15%，当时青年大肠癌是中国大肠癌的突出特点，中位发病年龄比欧美国家小12-18岁。但是生活方式的改变，近20余年来，上海的大肠癌的发病年龄有了很大的变化。上海市区2003年的肿瘤流行病资料显示：小于30岁的年轻人大肠癌小于1%，而大于70岁的高龄大肠癌高达51.2%，而1972年上海市区大于70岁的患者仅占20.4%。大肠癌成为以高龄患者突出的疾病。
   
    发病部位结肠多于直肠  在上个世纪80年代，多数研究报道中国大肠癌的发病部位为直肠癌，约占大肠癌的60-70%，其中距肛门8CM以内的直肠癌占大肠癌的50%左右。而上海市2005年肿瘤发病率报道显示：结肠癌超过直肠癌，占大肠癌的59.39%，直肠癌仅占40.61%。
   
    流行病学趋势  大肠癌的发病率将继续上升，发病年龄继续升高，结肠癌发病率继续升高，直肠癌相对减少。
   
大肠癌发生与哪些因素相关，可以预防吗？
   
    到目前为止，人们已知的与大肠癌发病的相关因素有四大因素：
   
    ★饮食  高脂、高蛋白、高能量和低纤维素饮食是结直肠癌的高发因素，主要是因为上述饮食有较高的致癌物质产生，由于低残渣，致使肠道运动减少，排便较少，进一步浓缩作用于肠道粘膜，致使癌变。研究表明：胡萝卜素、维生素B2、维生素C、维生素E均能降低结直肠癌的发病相对危险度，维生素D，钙，葱和蒜类食品则具有保护作用。煎，薰，烤，炸的肉类食品和腌制食品含有作用于肠粘膜的致癌物。一些微量元素及矿物质亦与结直肠癌发病相关。
   
    ★肠道疾病  慢性肠炎特别是溃疡性结肠炎与结直肠癌关系密切。结直肠腺瘤更是大肠癌的首要相关疾病。肠道血吸虫病与大肠癌的关系已被我国学者证明，我国的资料中约10-15%的晚期血吸虫病人并发大肠癌。
   
    ★遗传  约20-30%的大肠癌患者有肿瘤家族史。如果家族中有一个直系亲属患大肠癌，其直系亲属患大肠癌的几率超过正常人群3倍；同时患有遗传性大肠癌的家族成员患大肠癌的几率超过50%，如家族性腺瘤病和遗传性非腺瘤病性结直肠癌，值得家族成员非常注意。
   
    ★运动  研究显示运动与大肠癌的发病相关，同时部分研究提示大肠癌与肥胖关系密切。
   
    【对策】改变饮食习惯，少食高蛋白，高脂肪，高能量肉类食品，少食腌，薰炸肉类食品，多食富含纤维素，维生素的蔬菜和水果；注意锻炼，加强运动。
   
大肠癌可以早期发现吗？如何发现？
   
    大肠癌早期诊断比较困难，主要靠筛查普查和及时就诊发现。欧美国家1期大肠癌的发现率高于20%，而上海仅9%，国内其它城市更低。一期大肠癌疗效非常好，基本可以治愈，因此提高早期大肠癌的诊断率是提高大肠癌治疗效果的最基本方法。
   
    大肠癌的早期往往是没有症状或症状轻微，对于这些人群只能依靠普查或筛查。普查是指对普通人群进行检查，由于大肠癌的发病率较低，而检查的费用与效益间不平衡，实践中较少采用；而筛查以高危人群为检查对象，增加大肠腺瘤和大肠癌的检出率，提高了检查效率。
   
    ●提示  大肠癌的高危人群：一级亲属患结直肠癌史；本人患有癌症或有肠息肉史；或具有以下二项或二项以上者：慢性腹泻；慢性便秘；粘液血便；慢性阑尾炎；精神刺激史；慢性胆道疾病史。
   
    一般对于普通人群检查的开始年龄为50岁，每年检查大便隐血一次，每5年检查纤维结肠镜一次；大肠癌家族史亲属，起始检查年龄从40岁起；对于遗传性大肠癌家族成员检查应从家族最年轻肠癌患者发病年龄减10岁开始检查。
   
    对于有症状的患者就应该是及时就医。大肠癌的症状分为局部病变产生的症状：如便血、大便性状改变、腹痛、腹部不适、便秘、腹泻交替，大便里急后重；全身症状：如贫血、消瘦以及转移产生的症状：骨痛、咯血、神经系统症状。了解大肠癌的常见症状并及时就医对于发现早期大肠癌是非常重要，临床多数患者出现症状未能及时就医，而自认为是痔疮、肠炎、肛裂等，一般会延后3-6月就医而错失早期诊断的机会。
   
    大肠癌的诊断方法主要有：大便隐血检查、钡灌肠检查、纤维结肠镜检查、CT三维成像检查。其中最简单而直接有效的方法是纤维结肠镜检查，它不仅可以发现病变，还可同时进行活检以确定肿瘤性质，为治疗方案设计提供最重要依据。但是许多患者害怕结肠镜检查，认为较痛苦。其实现在多数医院都开展了无痛肠镜检查，使得检查不适减少。
   
大肠癌可以治愈吗？
   
    大肠癌是一个相对治疗效果较好的恶性肿瘤。较好的医疗中心治疗大肠癌总体5年生存率可达63%左右。其中1期大肠癌5年生存率为90-95%左右；2期为80-85%左右；3期为60-65%；4期为5-10%。因此诊断明确大肠癌以后，应积极治疗。
   
    值得强调的是，大肠癌的治疗是需要规范的多学科治疗。目前国内主要肿瘤中心均开始在这方面开展工作，并取得一定的进步。这主要包含了两个方面，即规范设计治疗计划和治疗计划的执行；充分发挥多学科的优势，使各种治疗手段，如肿瘤外科，化疗，放射治疗，生物治疗的优点最佳组合起来，从而达到最佳效果。
   
    明确大肠癌诊断后首先不要紧张，保持积极而稳定的态度非常重要。大肠癌发病是一个漫长的过程，一般需要5-10年才能转化成为临床上诊断的大肠癌，所以不必慌张，而是认真的完成治疗前的各种必需检查，以便设计治疗计划。
   
    总之，相信医院和医生，积极配合治疗，医患双方携手为了一个共同的目的——争取最好的治疗效果而努力。
   
Q andA
   
    问：中低位直肠癌患者可否保肛？
   
    答：保肛是直肠癌患者的一个最关心的问题，它直接影响患者的生活质量。需要强调的是医生会尽量减少肛门改道，但前提是以保证生命为第一要点。许多患者认为肛门改道生活质量影响较大，实际上如果不按规范手术，一旦复发，后果不堪设想。同时，有研究显示，较低位直肠癌保肛手术后的生活质量低于肛门改道手术。因此，片面强调保肛不仅可能影响肿瘤根治，而且生活质量亦不一定好。
   
    问：化疗对中晚期患者有效吗？
   
    答：对于中晚期肿瘤患者而言，许多人对化疗都非常害怕，并担心疾病恶化。实际上，临床医生决定给予化疗一定是有研究依据证明其价值后而实施的。如3期结肠癌的化疗可以提高患者5年生存率15-20%。同时对大多数患者而言，化疗的不适反应是轻微的，仅部分患者反应强烈，对于后者医生也会根据情况给予对症处理，减少副作用，必要时调整药物剂量或调整化疗方案。对于晚期的大肠癌化疗也可明显延长患者生存时间，与最佳支持治疗对晚期大肠癌的中位生存期6个月相比，最好的化疗及生物靶向药物治疗可使中位生存达24个月，显著地提高了患者的生存时间。
   
    (作者为复旦大学附属肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师、大肠外科主任；专家门诊时间：周一上午、特需门诊时间：周三下午）

顾汉现

大肠癌不是一夜长出来的 建议早防早治


日期：2009-10-24


　　“中国大肠癌的早期诊断水平远低于西方国家！国内不足10%的大肠癌患者为Ⅰ期患者，而在美国，Ⅰ期大肠癌患者的比例高达25%。”今天在沪开幕的“2009年中美大肠癌多学科综合治疗研讨会”上，复旦大学大肠癌诊治中心主任、肿瘤医院大肠外科主任蔡三军教授对我国大肠癌发病率不断攀高、而Ⅰ期（早期）检出率仍然非常之低，进而严重影响大肠癌治疗效果，向公众提出了忠告。

　　蔡三军教授说，“大肠癌”在肿瘤中向来有“富贵病”之称，表明其与人们的生活习惯有着密切的联系。在上海，随着生活水平的提高，大肠癌的发病率已跃居常见恶性肿瘤的第二位，仅次于肺癌。据复旦大学附属肿瘤医院资料统计，近几年大肠癌手术量连年攀升，2007年该院大肠癌手术量近900例，2008年已突破千例，达到了1027例。

　　大肠癌是可以预防、早诊早治的恶性肿瘤，但由于预防意识和健康意识淡漠，导致很多大肠癌不能够被早期发现。蔡三军举例说，不少病人几年前就便血，却一直以为是痔疮，并拒绝肠镜检查，等到排便困难才不得已去做肠镜检查，结果发现已经是大肠癌晚期了。“大肠癌不是一夜间长出来的。”蔡教授解释说，大肠癌的发生发展经历了从良性的腺瘤到早期癌再到晚期癌的过程，腺瘤癌变的过程一般在5-10年。因此人们有理由相信，改变不良的饮食习惯（高脂、高热量、低纤维素），建立良好的生活方式（戒烟、体育锻炼）以及参加肿瘤的健康筛查，对于防治大肠癌至关重要。

　　由复旦大学附属肿瘤医院主办，中国抗癌协会大肠癌专业委员会、美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center、复旦大学大肠癌诊治中心和《中国癌症杂志》共同协办的2009年中美大肠癌多学科综合治疗研讨会将历时两天，一批世界知名的大肠癌外科、化疗、放疗专家先后在会上作精彩演讲。

　　据了解，肿瘤医院多年来始终积极探索多学科综合治疗途径，并与多家国际知名肿瘤中心合作，以期在综合治疗水平方面与国际接轨。以蔡三军教授总结的1999～2004年收治844例直肠癌患者接受前切除（保留肛门）术的生存情况，显示总体5年生存率达75%，其中I期94.3%、II期84.5%、III期62.9%，已达到了国际先进水平。

　　相关链接

　　大肠癌筛查

　　重点人群

　　■　一级亲属患结直肠癌史，本人癌症或肠息肉史，或具有以下二项或二项以上者；

　　■　慢性腹泻、慢性便秘、粘液血便、慢性阑尾炎、精神刺激史、慢性胆道疾病史。

　　开始年龄

　　■　普通人群检查的开始年龄为50岁，每年检查大便隐血一次，每5年检查纤维结肠镜一次；

　　■　大肠癌家族史亲属，起始检查年龄为从40岁起；

　　■　对于遗传性大肠癌家族成员检查，则应从家族最年轻肠癌患者发病年龄减10岁开始检查。

顾汉现

大肠癌Survivin基因研究进展


[ 10-02-04 15:31:00 ]    作者：吴绍新，何方，杨雪琴


【关键词】  大肠癌 Survivin 基因


大肠癌（colorectal cancer,CRC）是我国位居第五位的常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率都有逐年增高的趋势，发病年龄也明显提高。大肠癌的发生发展是一个涉及多种基因改变和多阶段的致癌复杂过程。Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）家族中的一个成员，人类Survivin基因是Ambrosini等于1997年经效应细胞蛋白酶受体1（effector cell prctease receptor1,EPR1）cDNA在人类基因组库的杂交筛选中分离出来的[1]。近年来大量的研究表明大肠癌中Survivin的阳性表达与大肠癌的发生、转移均有一定关系[2]。本文就Survivin基因的结构、分布、作用及其在大肠癌发生过程中的作用作一综述。

    1  Survivin的分子结构

    Survivin基因全长14.7kb，定位于染色体17q25，有4个外显子和3个内含子，结构与IAP家族中的其他成员不同。IAP家族其他成员的结构中均含有2～3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复区（BIR），相邻的羧基末端含有一个环指状结构，而Survivin的氨基末端结构中只包含一个BIR结构域，由一个反向平行的β片层和14个小α螺旋结构组成，含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基Tip67、Pro33和Cys84。羧基末端并不包含环指状结构，代以一个由40个氨基酸组成的长度为6.5nm的两性α螺旋结构，主要调节Survivin的定位分布[3]。Survivin有5种异构体，Stauber RH等[4]在胃癌细胞株中发现了SurvivinEX3和Survivin2B这2种异构体，并证实SurvivinEX3抗凋亡活性明显强于Survivin2B，后者甚至丧失了抗凋亡功能。另外3种异构体分别为Survivin140、Survivin121和Survivin40，在人和鼠的组织内均有发现，且仅表达于胚胎组织，Survivin140在成熟胸腺、睾丸内亦有表达[4]。另据报道，Survivin在异位子宫内膜生长过程中也起着重要作用[5]。

    2  Survivin的组织分布

    Survivin的分布不同于IAP家族的其他成员。它只分布于胚胎组织和肿瘤组织，在成人体内除胸腺及胎盘中有微量表达外，成熟组织当中包括外周血白细胞、淋巴结、脾、胰、肾、骨骼肌、心、肝、肺、脑组织均无表达，而在几乎所有的肿瘤中高表达[6]。Survivin表达于凋亡调控的胚胎组织，包括上皮、胸腺、胰腺胚芽等，提示Survivin的表达在胚胎发育中对组织的生长起着重要的调控作用。若细胞畸变、肿瘤形成，常可发现Survivin的出现。在美国国立癌症研究院的抗癌药物筛选计划中，应用免疫组化和原位杂交方法证实Survivin在60例肿瘤细胞株中均有表达，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌等，而在正常组织中，没有检测到Survivin的表达。

    3  Survivin的功能

    3.1  调节血管的形成

    血管的形成过程受到多种因子的调控，人体内血管生成调控因子按其功能可分为血管生成刺激因子如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管生成素（Ang）等和血管生成抑制因子如血小板反应素1、内皮抑素、血管抑素、干扰素等两大类。当血管生成刺激因子增多和（或）血管生成抑制因子减少时，可导致内皮细胞的激活，血管形成。Survivin主要是通过影响血管生成刺激因子而促进血管的形成。

    3.1.1  Survivin与VEGF

    血管形成过程的核心是内皮细胞的分裂增殖，确切地说取决于血管内皮细胞的增殖和凋亡的结果，在肿瘤血管生成过程中内皮细胞内表达的VEGF可诱导和促进Survivin的高度表达，而高度表达的Survivin抑制了各种指向caspases的凋亡机制，从而保护内皮细胞逃避凋亡。相反，Survivin表达缺失可导致内皮细胞及新生毛细血管的退化。研究显示向内皮细胞中导入靶向Survivin的反义寡核苷酸，结果使VEGF的促内皮细胞功能受到抑制，从而促进肿瘤内皮细胞凋亡，抑制肿瘤血管的形成，导致肿瘤生长受到抑制[7]。可见VEGF促进了Survivin的表达，同时高度表达的Survivin又维持和保护了VEGF的促内皮细胞功能，从而促进了肿瘤血管生成和转移。

    3.1.2  Survivin与bFGF

    bFGF作为成纤维细胞生长因子家族中的一员，不仅能直接促进细胞的增殖，还是肿瘤血管生成中必不可少的生长因子，bFGF与VEGF具有协同作用[8]。bFGF可通过激活PI3K/Akt途径上调Survivin的表达，因此考虑bFGF抑制肿瘤血管内皮细胞凋亡可能是通过PI3K/Akt途径上调Survivin的表达，从而保护微管网络稳定性，促进肿瘤细胞增殖、血管生长和稳定，有利于肿瘤生长和侵袭。

   3.1.3  Survivin与Ang

    Ang是一组分泌型细胞因子，包括Ang1、Ang2、Ang3、Ang4四种分子，其中对Ang1和Ang2的研究较多。Ang1是血管内皮细胞的特异性配体，与内皮细胞酪氨酸激酶受体Tie2结合，有利于血管成熟稳定；而Ang2则竞争性抑制Ang1与Tie2结合，阻断Ang1的作用，使内皮外周紧密结构松弛[9]。Ang1和Ang2能够诱导血管内皮细胞表达Survivin上调，从而抑制肿瘤细胞凋亡、促进增殖和肿瘤血管生成及肿瘤转移。Ang1的作用依赖Survivin的表达上调，这种被Survivin介导的途径可以促进Ang1固定血管结构。Ang2通过Survivin抑制caspase3来调节肿瘤血管生成。

    3.2  调控细胞分裂

    Survivin的表达与细胞分裂、增殖有关。Survivin的表达具有细胞周期依赖性，在细胞周期的G2/M期选择性地表达。在有丝分裂开始时，Survivin与纺锤体的微管蛋白特异性结合，此时若抑制Survivin的表达，则会干扰Survivin与微管蛋白的结合，细胞有丝分裂不能正常进行，Survivin抗凋亡活性丧失，caspase3的活性增强，导致细胞在G2/M期凋亡。Ikeguchi等[10]应用RTPCR方法检测肝细胞癌中Survivin基因mRNA的表达量，证实Survivin的高表达能促进细胞分裂，导致细胞增殖过度。

    3.3  抑制细胞凋亡

    细胞的凋亡受到促凋亡因子（野生型p53、fas、caspase等）和抑制凋亡因子（Survivin、bcl2、xIAP等）的多方面因素的调节。Survivin是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子，Survivin的高表达能抑制多种因素如p53、caspase等诱导的细胞凋亡。经转基因技术证实，Survivin可直接作用于细胞色素C从线粒体向胞质释放的过程的末期。Survivin与caspase特异性结合，抑制caspase3、caspase7的活性，阻断细胞凋亡的过程。Survivin也可以通过p21间接抑制caspase、Survivin与细胞周期调控因子CDK4结合形成SurvivinCDK4复合体，使p21从CDK4复合体中释放出来，p21进而与线粒体caspase3结合，抑制其活性，阻断细胞凋亡过程。亦有观点认为Survivin可通过促进细胞分裂而抑制细胞凋亡[11]。

    4  Survivin与大肠癌

    Survivin特异性地表达于大肠癌组织，而在癌旁正常的黏膜组织表达率极低或不表达，提示Survivin与大肠癌的发生、增殖密切相关，并且可以作为判断大肠癌患者预后的指标。Yamamoto T等[12]研究发现应用天然的反义Survivin（EPR1）作用于人类结肠癌细胞株，不仅可下调Survivin的表达，减少细胞的增殖，而且增强凋亡作用，增加对抗癌药物的敏感性；另外，利用EPR1转染的细胞形成的皮下肿瘤同亲代细胞相比在肿瘤大小上有明显减少，与抗癌药物联合应用时此作用进一步加强。Rodel F等[13]用Western Blot方法测定Survivin在三种不同放射敏感性的直肠癌细胞株（SW480、HCT15、SW48）以及54例直肠癌患者的表达，发现Survivin的表达与放射诱导的凋亡之间存在负相关，证明Survivin在直肠癌中是一个重要的凋亡抑制基因，Survivin的表达可以作为预测肿瘤术前放化疗反应的一个新指标。

    5  Survivin基因在大肠癌中的应用前景

    由于Survivin在正常组织中不表达或低表达，而在肿瘤组织中明显表达，故Survivin可能成为一种诊断大肠癌的指标。同样由于Survivin仅在肿瘤组织表达或低表达，而正常组织不表达或低表达，其靶向具有较好的特异性;与Survivin基因编码广泛互补的效应细胞蛋白酶受体1（EPR1）的诱导表达可引起内源性的Survivin表达水平下调，转化细胞生长抑制和细胞凋亡增加，所以Survivin作为具有肿瘤特异性的抗凋亡因子，也可以作为大肠癌基因治疗的靶基因。同时，大肠癌也是一种血管依赖性的肿瘤，其生长、侵袭和转移依赖于新生血管的形成，而Survivn与肿瘤血管生成关系密切，故亦可采用以Survivn为靶向的抗肿瘤血管治疗来抑制血管生成，使肿瘤缩小，甚至丧失进一步发展和转移的能力。另外，Survivin的表达还可用于选择放化疗病人及评估预后[14～16]。

【参考文献】
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[7]Li YH, Hu CF, Shao Q,et al. Elevated expressions of survivin and VEGF protein are strong independent predictors of survival in advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Transl Med，2008，6:1

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[9]Bafford R,Sui XX,Wang G,et al.Angiotensin II and tumor necrosis factoralpha upregulate survivin and Kruppellike factor 5 in smooth muscle cells: Potential relevance to vein graft hyperplasia [J].Surgery， 2006，140(2):289

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顾汉现

专家提示4类结肠息肉最易癌变 合理饮食可预防


2010年01月23日11:08




专家提示4类结肠息肉最易癌变


　　近年来，因结肠息肉恶化导致大肠癌的人数渐增。这种过去专属于老年人的大肠癌，现已悄悄“盯”上了30多岁的年轻人。有专家指出，如果能够早期防治结肠息肉，完全可以避免大肠癌的发生。

　　4类结肠息肉最易癌变

　　结肠息肉是指结肠黏膜表面突出到肠腔内的隆起性病变，好发于直肠及乙状结肠，也可广泛分布于全部结肠。因为结肠息肉没有明显体征，所以，内镜检查是结肠息肉诊断的最佳方法。

　　结肠息肉的癌变率与息肉的组织类型、大小有关。通常来说，腺瘤性息肉的癌变率较高，腺瘤大于2cm，癌变率就大于50%。专家指出息肉体积较大；不带蒂的息肉；息肉呈多发性；息肉形态扁平，或者呈现分叶状的四类状态的息肉癌变可能性较大。但不管是什么样的结肠息肉，一旦发现，患者都不可掉以轻心，应采取治疗措施，或者定期复查，密切注意病变动态。

　　合理饮食并定期检查

　　结肠息肉作为一种消化系统病变，它与饮食习惯密切相关。30多岁就得大肠癌的年轻人增多，这主要是由于现代人习惯于“二高一低”即高脂肪、高蛋白、低膳食纤维的饮食结构，加上运动量太少有关。

　　经过腌熏等加工的食品也是当今人们餐桌上的“常客”，这类食物往往含有一定的致癌成分。为此，饮食清淡，多吃些富含膳食纤维的粗粮、新鲜蔬菜和水果，少吃肉类海鲜、煎炸熏烤以及过于辛辣的刺激性食物，保持良好的排便习惯，还要戒烟限酒等，有助于预防大肠息肉的产生。对已发现大肠息肉的患者，定期做例行检查，也是发现息肉癌变的重要措施。(家庭医生在线)

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大肠癌的治疗与术后康复要点：

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