Brain：两类治疗神经退行性疾病的药物 曲唑酮治郁焦眠甘草

邓文龙

Brain：两类治疗神经退行性疾病的药物 曲唑酮治郁焦眠 二苯甲酰甲烷甘草中

来源：生物谷 2017-04-22 09:54

（图片摘自网络）

2017年4月22日 生物谷BIOON/---此前，科学家们找到了一条导致大脑细胞死亡的关键信号通路，而最近，该研究团队又找到了两类能够阻断这一信号通路的药物，进而能够阻止神经退行性疾病的发生。由于这两类药物对小鼠造成的副作用很小，而且其中一类已经被批准用于临床治疗，因此这些药物具有广阔的临床应用前景。

在多种神经推行性疾病中，大脑细胞中存在大量错误折叠的蛋白质，而这些错误折叠的蛋白也是阿兹海默症以及帕金森症的主要元凶。此前，研究者们发现小鼠朊病毒症中存在错误折叠蛋白的累积，而这些蛋白质会引发体内的防御系统，从而阻断大脑细胞中关键蛋白的产生。之后，他们发现通过利用药物恢复蛋白的正常形成，能够缓解神经退行性症状的恶化。然而，这一药物对于胰腺存在较大的毒性，因此难以应用于人体。

在最近发表在《Brain》杂志上的一项研究中，研究者们在线虫水平检测了1040种化合物对于治疗神经退行性疾病的效果。结果显示，其中有一系列的药物前体存在有效的作用。之后，作者们在小鼠水平检测了这些药物治疗朊病毒疾病的效果。

最终，研究者们找到了两种能够恢复蛋白正常产生的药物，分别为trazodone hydrochloride以及dibenzoylmethane。这两类药物都能够有效抑制蛋白细胞的损伤，而且能够恢复得病小鼠的记忆。在小鼠模型中，上述两类药物也均能够降低大脑缩小的趋势（这是一种神经退行性疾病发生时出现的症状）。

该文章的首席作者，来自剑桥大学的Giovanna Mallucci教授称："我们知道trazodone对于人体是安全的，因此我们目前需要做的是检验该药物能否同样治疗人类的神经退行性疾病，例如阿兹海默症以及痴呆等等"。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Scientists discover two repurposed drugs that arrest neurodegeneration in mice

原始出处：Mark Halliday et al. Repurposed drugs targeting eIF2α-P-mediated translational repression prevent neurodegeneration in mice, Brain (2017). DOI: 10.1093/brain/awx074

http://news.bioon.com/article/6702399.html

https://medicalxpress.com/news/2 ... eneration-mice.html

https://academic.oup.com/brain/a ... ing-eIF2-P-mediated



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邓文龙

医疗Xpress  神经科学  2017年4月20日

科学家们发现两种可以阻止小鼠神经变性的药物  盐酸曲唑酮和二苯甲酰甲烷

2017年4月20日



人类大脑与阿尔茨海默病的PET扫描。信用：美国国家老年研究所，阿尔茨海默病教育和转诊中心
几年前发现导致小鼠脑细胞死亡的主要途径的科学家团队现在发现了两种阻断途径并阻止神经变性的药物。这些药物在小鼠中引起极少的副作用，一种已被许可用于人类，因此已准备好进行临床试验。
错误折叠的蛋白质在几种神经变性疾病中积累在脑部，并且是痴呆症的主要因素，例如阿尔茨海默病和帕金森病以及朊病毒疾病。以前，该团队发现，朊病毒病小鼠中错误折叠的蛋白质的积累过度激活了一种自然防御机制，“关闭” 脑细胞中新蛋白质的重要​​生产。然后他们发现使用实验性药物停止的神经变性来切换蛋白质生产。然而，所测试的药物对胰腺是有毒的，不适于在人体中进行测试。
在最近发表的一篇研究报告中，该团队今天在Brain发表了一项研究，测试了国家神经疾病和中风研究所的1,040种化合物，首先是具有功能神经系统的蠕虫（C.elegans），是筛选药物的良好实验模型用于神经系统，然后在哺乳动物细胞中。这揭示了许多合适的候选化合物，然后可以在朊病毒病的小鼠模型和一种家族性tau病（时间性痴呆 - FTD）的形式中进行测试，两者均受到实验中的有毒化合物的保护学习。
研究人员确定了两种恢复小鼠蛋白质生产率的药物 - 盐酸曲唑酮，许可的抗抑郁药和二苯甲酰甲烷，这些化合物被试用为抗癌药物。这两种药物都能防止大多数朊病毒患病小鼠出现脑细胞损伤的迹象，并恢复FTD小鼠的记忆。在两种小鼠模型中，药物减少脑缩小，这是神经退行性疾病的特征。
来自莱斯特医学研究理事会（MRC）毒理学部门的团队的Giovanna Mallucci教授现任驻剑桥大学，目前被任命为英国痴呆研究所的五名副主任之一。她说：“我们知道曲唑酮可以安全地用于人类，因此临床试验现在可以测试我们在神经退行性小鼠脑细胞中看到的药物的保护作用是否也适用于阿尔茨海默病早期阶段的人群疾病和其他痴呆症，我们可以在2-3年内知道这种方法是否可以减缓疾病进展，这将是治疗这些疾病的非常令人兴奋的第一步。
“有趣的是，曲唑酮已经用于治疗痴呆后期患者的症状，所以我们知道这个组织是安全的，我们现在需要了解是否能够早期给予患者药物可以帮助缓解或减缓通过其对该途径的影响来减轻疾病。“
研究由MRC资助，Mallucci教授还得到了阿尔茨海默氏症协会和阿尔茨海默病药物发现基金会的资助。
MRC首席科学官Rob Buckle博士说：“这项研究建立在这个团队以前的工作之上，这是一个很好的例子，说明如何真正创新的发现科学可以很快地转化为真正的药物治疗疾病的可能性。
阿尔茨海默氏症研究与发展总监Doug Brown博士说：“我们对这些发现的潜力感到兴奋，他们表明，最初在朊病毒病小鼠中发现的治疗方法也可能用于预防脑死亡细胞处于某种形式的痴呆症，这项研究处于一个非常早期的阶段，尚未在人们身上进行测试 - 但是作为一种药物已被用作治疗抑郁症，从实验室到制药所需的时间可以大大减少。“
进一步探索： 研究人员关闭“小鼠神经变性”
更多信息： Mark Halliday等 靶向eIF2α-P介导的翻译抑制剂的再滥用药物可防止小鼠神经变性，Brain（2017）。DOI：10.1093 / brain / awx074
日记参考： 脑  
提供： 剑桥大学

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邓文龙

盐酸曲唑酮: 抗抑郁焦虑 t1/2约6-9H

A+医学百科 >> 盐酸曲唑酮

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目录
1 药物名称
2 药物别名
3 分子式成分
4 制剂规格
5 药理毒理
6 药动学
7 适应证
8 不良反应
9 相互作用
10 用法用量
11 注意事项
药物名称

盐酸曲唑酮 Trazodone HydroChloride　　

药物别名

美抒玉、美舒郁 Mesyrel　　

分子式成分

三唑吡啶类衍生物，其结构为2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌秦基]丙基]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶-3(2H)-盐酸，为一种白色无味品状体粉末，易溶于水。　　

制剂规格

片剂：50毫克/片。避免高温保存。　　

药理毒理

盐酸曲唑酮为特异性5-经色胺的再摄取抑制剂。由于具有α1肾上腺素能桔抗作用与抗组织胺作用，可诱发体位低血压。该药不是一种单胺氧化酶抑制剂，而且与苯丙胺类药物不同，对中枢神经系统没有兴奋作用。　　

药动学

在人体内，口服能很好地吸收，峰值血浆水平发生在空腹服用後大约一小时，与食物同服後两小时。消除呈两相，包括—个初始相(半衰期3～6小时)和随後的缓慢相(半衰期5-9小时)，由于的体内清除率变化很大，有些患者服用后可能在血浆内蓄积。　　

适应证

治疗抑郁症和伴随抑郁症状的焦虑症以及药物依赖者戒断後的情绪障碍。　　

不良反应

常见不良反应为嗜睡、疲乏、头晕、头疼、失眠、紧张和震颤等；以及视物模糊、口乾、便秘。少见体位性低血压和心动过速、恶心、呕吐和腹部不适。极少数病人出现肌肉骨骼疼痛和多梦。 临床研究中曾报道一些不良反应可能和盐酸曲唑酮)的使用有关；静坐不能、过敏反应、贫血、胃胀气、排尿异常、性功能障碍和月经异常等，但见之于为数其少的患者。实验室检查

服药的病人偶尔可出现白细胞总数和中性粒细胞计数减低，若白细胞计数或中性粒细胞数低于正常范围，则应该停药观察。对于在治疗期间出现发热或咽喉疼痛(或其他感染症状)的病人，建议检查白细胞及分类计数。　　

相互作用

如果同时合用地高辛或苯妥因，可使地高辛或苯妥因的血浆水平升高。可能会加强对酒精、巴比妥类和其他中枢神经系统抑制剂的作用。目前尚缺乏该药和单胺氧化酶(MAO)抑制剂之间是否会发生药物相互作用的临床经验，故两种药物互换使用时，一般应间隔两周。　　

用法用量

剂量和用法

剂量应该从低剂量开始，逐渐增加剂量并观察治疗反。有昏睡出现时，须将每日剂量的大部分分配至睡前服用或减量。服药第一周内症状即有所缓解，两周内出现较佳抗抑郁效果。通常需要服药两周至四周才出现最佳疗效。

成人常用剂量

建议初始剂量为50-100mg/日(分次服用)，然後每三至四天剂量可增加50mg/日。门诊病人一般以200mg/日(分次服用)为宜，住院病人较严重者剂量可较大。最高用量不超过400mg/日(分次服用)。

维持治疗

长期维持的计量应保持在最低有效量。一旦有足够的疗效，可逐渐减量。一般建议治疗的疗程应该持续数月。　　

注意事项

对盐酸曲唑酮过敏者不可服用，如严重的心脏病或心律不齐者禁用，意识障碍者禁用。

有些病人服用该药是可能会出现低血压、包括体位性低血压和晕厥。如果与降压药合用，需要减少降压药的剂量。和全麻药的相互作用了解甚少，因而在择期手术前，应在临床许可的情况下尽早停用。执行有潜在危险任务(如开车或开机器)者，用药期间须加小心。

应在餐後服用，禁食条件空腹服药，头晕或头昏有可能会增加。

【儿童用药】

尚缺乏本品在18岁以下人群使用的研究资料和文献报导。

http://www.a-hospital.com/w/%E7% ... 2%E5%94%91%E9%85%AE

http://baike.baidu.com/link?url= ... SsUp_gqE15cHujAOMSa

https://en.wikipedia.org/wiki/Trazodone



二苯甲酰甲烷:

http://baike.baidu.com/link?url= ... 2GPvjdPHCQcrrBktIY_

二苯甲酰甲烷:

维基百科，自由的百科全书

1,3-二苯基-1,3-丙二酮（二苯甲酰基甲烷，DBM）是芳族1,3- 二酮的衍生物乙酰丙酮（ACAC），其中在ACAC均为甲基基团已被取代的苯基的基团。它是一种白色固体，熔点77-78℃。与acac类似，DBM以两种互变异构形式存在，DBM 的酮 - 烯醇平衡强烈地向烯醇形式转移，特别是在非极性溶剂如苯中。[1]这是分子内的稳定性的结果氢键在顺式-烯醇形式是通过进一步共振稳定缀合苯基环。由于其具有高光，DBM的衍生物如阿伏苯宗，发现应用程序作为防晒产品。

二苯甲酰甲烷（DBM）是一种天然的植物化学物质，被发现是甘草根提取物（豆科中的甘草）中的一个微量组成，它是具有多种抗癌作用的β-二酮植物化学物质。已经证明DBM可以在体外和体内研究中阻止由致癌物诱导的DNA加合物的形成。DBM可诱导人前列腺癌和结肠癌细胞凋亡，诱导前列腺癌细胞周期停滞。已经提出了治疗神经变性疾病的研究用途。在研究中DBM（和曲唑酮）显示出减缓疾病进展的潜力，通过阻止神经元中蛋白质合成的停止。[3]

https://en.wikipedia.org/wiki/Dibenzoylmethane



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