Nat:2018年能找到新的肺细胞 离子细胞清粘液 肺胰他氯转

顾汉现

Nature：都2018年了，我们还能找到新的肺细胞？氯膜转

来源：学术经纬 2018-08-03 12:33

在本周最新上线的多篇《自然》论文中，有两篇非常有趣的文章。来自波士顿地区的两支科研团队发现，在肺里面竟有一种我们之前从未发现的新细胞。而且，它可能与一种严重的肺部疾病有关。

这两支团队最初的出发点是一致的——他们想利用先进的“单细胞测序技术”，在呼吸道中分析数万个不同细胞的基因表达情况。通过对不同细胞的基因表达模式进行归纳与比对，我们能够了解呼吸道中不同细胞的组成与分布状况，这些信息对疾病研究大有裨益。

在分析中，科学家们根据基因表达情况，意外地找到了一类全新的细胞。与其他细胞相比，它们的CFTR基因表达水平显着更高。在荧光显微镜下，人们首次一睹此类细胞的真容。它们看起来很像是青蛙皮肤表面的离子细胞（ionocytes）。因此，研究人员们也简单地将它们称为“肺部离子细胞”（pulmonary ionocytes）。

“通过单细胞测序技术，以及将细胞进行对比的努力，我们发现了之前不知道的细胞，”这两篇论文中的一位通讯作者Aviv Regev教授说道：“尽管我们对呼吸系统的研究已经有了好几十年，但这些细胞非常罕见，一直没有被注意到。”

我们知道，呼吸道里经常会有黏液产生，呼吸道里的细胞也会不断将这些黏液清除出去。通过实时成像技术，研究人员们发现这些肺部离子细胞可能参与了这个过程。

但更关键的是，这些细胞表达的CFTR基因吸引了科学家们的注意。早在上世纪80年代，人们就发现了这个基因编码的蛋白质能够参与氯离子在细胞膜两侧的转运。如果这个基因发生突变，就会在肺部、胰腺、以及其他器官导致黏液积累。在肺部，这会引起频繁的呼吸道感染，引发一系列和囊性纤维化有关的症状。而囊性纤维化是一种严重的多器官疾病，影响了全球的70000多人。

先前，人们以为CFTR基因在呼吸道中常见的纤毛细胞里表达，但这项研究则推翻了这一假设。后续研究表明，呼吸道中的绝大部分CFTR蛋白在这些肺部离子细胞里表达，而它们只占所有细胞的1%。

进一步研究则发现，在小鼠模型中，倘若干扰这类细胞中的关键通路，就会引起囊性纤维化的典型症状。这一发现表明了此类细胞在疾病发病中的重要角色，也有望让未来的基因疗法有的放矢，更为精准。

“当研究人员们研发治愈囊性纤维化的新疗法时，知道只需要针对1%的细胞，能带来很多好处，”另一名通讯作者Allon Klein教授说道：“它能改善现有疗法，或是协助开发新的疗法。”

“囊性纤维化是一种被研究得很透彻的疾病，但我们才发现一种全新的生物学机制，有望让我们用全新的方法去解决这个疾病，”通讯作者之一Jayaraj Rajagopal教授补充道：“如今，我们已经有了一个描述肺部疾病的新框架。”(生物谷Bioon.com）

http://meeting.bioon.com/2018SC

http://news.bioon.com/article/6725516.html



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邓文龙

两篇Nature鉴定出新的肺细胞类型，深入认识囊性纤维化致病机制  

离子细胞

2018-08-06 22:58

2018年8月6日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，在来自美国布罗德研究所和麻省总医院的研究人员的领导下，研究人员在气道组织中发现了一种罕见的细胞类型，这种细胞类型在之前的科学文献中并未加以描述，而且似乎在囊性纤维化（cystic fibrosis）的生物学形成机制中起着关键作用。利用能够研究数千个细胞中的基因表达的新技术，这些研究人员全面地分析了小鼠的气道组织并且在人体组织中加以验证。相关研究结果于2018年8月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes”。麻省总医院肺部与重症监护室医生Jayaraj Rajagopal和布罗德研究所准会员Aviv Regev这篇论文的通信作者。Rajagopal实验室的研究生Daniel Montoro和Regev实验室的博士后研究员Adam Haber和Moshe Biton是这篇论文的第一作者。

图片来自Montoro et al./Nature 2018。

这种分子调查还描述了其他的新型细胞亚型的基因表达模式。这项研究扩展了对肺部生物学的科学和临床认识，并且对包括哮喘、慢性阻塞性肺病和支气管炎在内的所有气道疾病产生广泛的意义。

Rajagopal说，“我们如今有了一个从细胞角度对肺部疾病进行描述的框架。我们发现了一种似乎与功能相关的细胞类型的整体分布。更重要的是，与复杂肺部疾病相关的基因如今也能够与我们描述的特定细胞相关联在一起。这些数据开始改变我们思考囊性纤维化和哮喘等肺部疾病的方式。”

Regev说，“利用单细胞测序技术，以及在不同组织中绘制细胞类型图谱的不懈努力，我们正在取得新的发现---我们之前并不知道的新细胞，罕见的或之前未被发现的细胞亚型，即便是在已研究了数十年的器官系统中，也是如此。就其中的一些而言，理解它们和描述它们的特征会立即为这种组织内发生的事情提供新的认识。”

这些研究人员利用单细胞RNA测序分析了来自小鼠气道的数万个细胞，绘制了细胞类型的物理位置并构建出气道组织的细胞“图谱”。他们还开发了一种名为脉冲测序（pulse-seq）的新方法，用于监测小鼠气道中祖细胞产生的细胞类型。这些研究结果在人体气道组织中得到验证。

一种极其罕见的细胞类型，占小鼠和人类气道组织中的细胞群体的1％不到，与这种数据集中的其他的已知细胞是显著不同的。这些研究人员将这种细胞称为“肺部离子细胞（pulmonary ionocyte）”，这是因为它的基因表达模式类似于鱼鳃和青蛙皮肤中调节离子转运和水合作用的离子细胞（ionocyte）。

引人注目的是，在高于任何其他细胞类型的水平下，这些肺部离子细胞表达基因CFTR---当发生突变时，它在人类中导致囊性纤维化。CFTR对气道功能是至关重要的，而且几十年来，科学家们和临床医生一直认为它经常在纤毛细胞中低水平地表达，其中纤毛细胞是一种在整个气道中分布的常见细胞类型。

但是根据这些新数据，大多数CFTR表达仅发生在少数细胞中，而且这些研究人员直到现在才知道这些细胞的存在。

当这些研究人员破坏小鼠肺部离子细胞中的一个关键的分子过程时，他们观察到与囊性纤维化相关的关键特征的发生---最明显的是，致密粘液的形成。这一发现强调了这些细胞对气道表面进行调节的重要性。

Rajagopal说，“囊性纤维化是一种得到很好研究的疾病，而且我们仍然发现可能改变我们研究这种疾病的方式的全新生物学过程。起初，我们无法相信大多数CFTR表达位于这些罕见的细胞中，但参与这个研究项目的研究生和博士后研究员确实将他们的数据带给我们。”

根据这些研究人员的说法，这些结果也可能对开发囊性纤维化靶向疗法产生影响。比如，需要将校正CFTR突变的基因疗法传递到正确的细胞中，而且一个组织的细胞图谱可能为指导这一过程提供参考图谱。

这项研究进一步突出了其他的疾病相关基因在气道中表达的位置。比如，哮喘的产生之前已与一个编码鼻病毒传感蛋白的基因相关联，而且如今这些数据表明这个基因由纤毛细胞表达。与哮喘相关的另一个基因在簇细胞（tuft cell）中表达，其中这些簇细胞可划分为至少两组---一组感知气道中的化学物质，另一组产生炎症。这些结果表明整个细胞群体可能是哮喘不同方面的原因。

这些研究人员利用脉冲测序法追踪了小鼠气道中这些新描述的细胞和细胞亚型是如何产生的。他们证实气道中的成熟细胞来自一个共同的祖细胞：基底细胞（basal cell）。他们还发现了这个组织中之前未被描述的细胞结构。这些结构被这些研究人员称为小丘（hillock），是细胞快速周转的独特区域，而且它们的功能迄今为止是尚不清楚的。

Regev说，“我们构建出的细胞图谱已开始大幅重塑我们对气道和肺部生物学的理解。而且，对在单细胞水平上加以研究的这个器官系统和其他器官系统而言，我们将必须把我们所知道的一切放在这种新的细胞多样性之上，以了解人类的健康和疾病。”

在另一项新的研究中，Lindsey W. Plasschaert等人对人类支气管上皮细胞和小鼠气管上皮细胞进行单细胞分析以便对传导气道（conducting airway）中的细胞类型进行全面普查并获得它们在体内平衡和再生中的行为。他们的分析揭示出代表已知的和新的细胞群体的细胞状态描述了它们的异质性并鉴定出它们在体内平衡和组织修复过程中具有明显不同的分化轨迹。相关研究结果于2018年8月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte”。

此外，Lindsey W. Plasschaert也鉴定出一种新的罕见的被称作为“肺部离子细胞”的细胞亚型，它们共表达FOXI1、液泡型H+-ATP酶的多个亚基和CFTR。通过采用免疫荧光、信号通路调节和电生理学技术，他们证实Notch信号是必需的，而且FOXI1表达足以促进肺部离子细胞产生，而且肺部离子细胞是传导气道上皮细胞中CFTR活性的主要来源。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Researchers discover new type of lung cell, critical insights for cystic fibrosis
https://medicalxpress.com/news/2 ... nsights-cystic.html

Daniel T. Montoro, Adam L. Haber, Moshe Biton et al. A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. Nature, Published Online: 01 August 2018, doi:s41586-018-0393-7.
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0393-7

Lindsey W. Plasschaert, Rapolas Žilionis, Rayman Choo-Wing et al. A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte. Nature, Published Online: 01 August 2018, doi:s41586-018-0394-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0394-6