匯總癌症論文 打響癌症細胞“群體戰爭”

旅行家

癌症與細菌之間關係研究的最新報導

活動日期：2012.09.19
                       
生物通 (20120906)：匯總癌症論文 打響癌症細胞“群體戰爭”(http://www.ebiotrade.com/newsf/2012-9/201295162055487.htm)

生物通報道：越來越多的證據表明，癌細胞之間存在溝通，合作，甚至集體決策，來自萊斯大學，特拉維夫大學和約翰霍普金斯大學的生物物理學家和癌症研究人員最新論文提出了一種新策略，能通過癌細胞自身的社會性，與癌細胞鬥智鬥勇。

“我們必須要跳出原有概念，即認為癌症只是橫行細胞的一個隨機集合體，”賴斯大學理論生物物理（CTBP）研究中心主任Herbert Levine說，這篇文章公佈在Cell出版社旗下的Trends in Microbiology雜誌上，並作為封面文章推薦。這項研究匯總了近期關於癌細胞的幾十篇研究論文，探索了癌細胞社會性行為。

文章的另外一位作者，CTBP一個資深研究員Eshel Ben-Jacob說，“癌症是一個狡猾的敵人。目前不斷有研究證據表明，癌細胞能利用先進的溝通方式，共同戰鬥，‘奴役’正常細胞，發生轉移，抵抗藥物作用，誘導機體免疫系統。”

Ben-Jacob, Levine和Donald Coffey（約翰霍普金斯大學一位著名的癌症研究人員），指出癌症就像是現代的將軍，在他們的敵人發出指令後，協調並相互通信。

“是時候宣佈打響針對癌症的‘網路戰爭’了，” Ben-Jacob說。

Ben-Jacob說，癌細胞能相互合作，以逃避化療藥物的攻擊，這就像細菌作為一個團隊，抵抗抗生素的攻擊一樣，他說，一些癌症似乎能意識到化療藥物的存在，並發出警報，使整個腫瘤細胞切換到休眠狀態。相似的信號，在感應到“全部清除”了之後會再次出現，喚醒腫瘤細胞。

“如果我們能破解通信密碼，也許能夠防止細胞進入休眠，或喚醒它們”，Ben-Jacob說，“這僅僅是一個例子，我們對細菌的社會性研究發現了一些相關成員，包括發送信號，讓癌細胞互相殘殺的成員。”

這篇文章引用了許多例子，表明細菌菌落和腫瘤之間的相似性。

“細菌和癌細胞之間群體性事件的相似之處表明，細菌可以作為研究癌症的，一個有價值的模型系統，”約翰霍普金斯大學醫學院Coffey教授說，“我們相信，這種方法對於分析頑固性問題，比如癌症轉移，復發和多藥耐藥特別有效。”

賴斯大學的 Levine教授和CTBP共同主任José Onuchic去年進入了休斯頓實驗室，通過癌症預防研究所（CPRIT）的資助，進行研究，目的是要促進癌症新研究，並加強CTBP與德州醫學中心的癌症專家之間的合作。（生物通：張迪）

原文摘要：Bacterial survival strategies suggest rethinking cancer cooperativity

Despite decades of a much improved understanding of cancer biology, we are still baffled by questions regarding the deadliest traits of malignancy: metastatic colonization, dormancy and relapse, and the rapid evolution of multiple drug and immune resistance. New ideas are needed to resolve these critical issues. Relying on finding and demonstrating parallels between collective behavior capabilities of cancer cells and that of bacteria, we suggest communal behaviors of bacteria as a valuable model system for new perspectives and research directions. Understanding the ways in which bacteria thrive in competitive habitats and their cooperative strategies for surviving extreme stress can shed light on cooperativity in tumorigenesis and portray tumors as societies of smart communicating cells. This may translate into progress in fathoming cancer pathogenesis. We outline new experiments to test the cancer cooperativity hypothesis and reason that cancer may be outsmarted through its own social intelligence.

http://www.khba.org.tw/main.php? ... 117&page_num=18

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群体感应

开放分类： 动物 微生物 微生物学 生物学 自然

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目录
1概念
2自身诱导物质AI
3细菌信息素的特点
4革兰氏阴性菌菌的信号...
举例
研究方向
5革兰氏阳性菌的信号分...
6病原真菌中的群体感应...
7病原菌种间的群体感应...
8干扰QS系统
9群体感应淬灭酶
群体感应 - 概念
细茵能自发产生、释放一些特定的信号分子，并能感知其浓度变化，调节微生物的群体行为，
这一调控系统称为群体感应.细茵群体感应参与包括人类、动植物病原茵致病力在内的多种生
物学功能的调节。
群体感应 - 自身诱导物质AI

细菌可以合成一种被称为自身诱导物质( autoi nducer ．AI ) 的信号分子，细菌根据特定的信号分子的浓度可以监测周围环境中自身或其它细菌的数量变化，当信号达到一定的浓度阈值时，能启动菌体中相关基因的表达来适应环境的变化，如芽胞杆菌中感受态与芽胞形成、病原细菌胞外酶与毒素产生、生物膜形成、菌体发光、色素产生、抗生素形成等等。
根据细菌合成的信号分子和感应机制不同，QS系统基本可分为三个代表性的类型：革兰氏阴性细菌一般利用酰
基高丝氨酸内酯( AHL) 类分子作为AI ，革兰氏阳性细菌—般利用寡肽类分子(Al P) 作为信号因子，另外许多革兰氏阴性和阳性细菌都可以产生一种AI - 2的信号因子，一般认为AI - 2是种问细胞交流的通用信号分子，另外最近研究发现，有些细菌利用两种甚至三种不同信号分子调节自身群体行为吲，这说明群体感应机制是极为复杂的。
群体感应 - 细菌信息素的特点
1,分子量小:细菌信息素都是一些小分子物质，如离丝氩酸内酯(AHL)衍生物、寡肽、伽马一丁内酯等，能自由进出细胞或通过寡肽通透酶分泌到环境中，在环境中积累。
2，具种属特异性：革兰氏阴性菌的高丝氨酸内酯没有特异性，一种细菌的调节蛋白能响应多种不同的信息素。据此已建立了多种革兰氏阴性菌信息素检测系统；革兰氏阳性菌的寡肽类信息素则一般没有这种交叉反应。
3，对生长期和细胞密度具依赖性：一般在生长的对数期或稳定期，在环境中积累达到较高浓度，其所调节的基因表达量最大，而且稳定期培养物的无细胞提取物能够诱导培养期(细菌密度较低)的培养物生理状况的改变。
4，在细菌感染过程中具调控作用：许多信息素产生菌是动植物致病菌或共生菌，它在细菌和宿主之间的相互作用中起着重要的调控作用。如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aerus)在调控哺乳动物细胞凋亡过程中，依赖于高丝氨酸内酯信息素和环境因子控制的毒素蛋白(Agr)和调节蛋白(Sar)因子，这两个基因发生突变的菌株可以进入细胞，但不能诱导细胞凋亡。
5，其他信息素的抗生素活性，如乳酸球菌(Lactococcus lastis)产生的乳链球菌素nisin，不但作为信息调节细胞生物合成和免疫基因的表达，也作为抗生素拮抗其他微生物。植物乳球菌(L.plantarum)产生的植物乳杆菌素A也有信息素和抗生素的双重活性。
群体感应 - 革兰氏阴性菌菌的信号分子---AHL
细菌可以向周围环境释放一类可以自由进出细菌菌体的小分子信号因子——高丝氨酸内酯(Homoserine Lactone，AHL) ，AHL在QS系统中起着关键的作用。
费氏孤菌是最早发现并进行Qs系统研究的革兰阴性菌，虽然每种革兰阴性菌所产生的群体感应机制不同，但其调控蛋白具有高度同源性，目前研究的大多数革兰阴性菌都存在与之相同的Qs系统，被称之LuxI—AHL型Qs系统。脂肪酰基高丝氨酸内酯(acyl homoserine lactones，AHL)，是一类特殊的小分子水溶性化合物，可作为Qs系统中的自诱导剂，LuxI是一类可催化合成AI的胞内蛋白酶。LuxI类蛋白酶可催化带有酰基的载体蛋白的酰基侧链与s一腺苷蛋氨酸上的高丝氨酸结合生成AHL。不同革兰阴性菌的LuxI—AHL型Qs系统有所差别，其AHL类自诱导剂都是以高丝氨酸为主体，差别只是酰基侧链的有无及侧链的长短不同。作为革兰阴性菌特有的自诱导剂AHL可自由出入于细胞内外，随着细菌密度的增加，当细胞外周环境中的细菌分泌的AHL积聚到一定浓度阈值时，可与细胞质中的作为受体的LuxR蛋白的氨基残端结合，激活所调控的基因表达。
举例

在以AHL为自诱导剂的革兰阴性菌QS系统中，信号传导途径具有多样性，目前以铜绿假单胞菌研究最为成熟，它主要包含四套Qs体系：第一套lasR／lasI体系，由转录激活因子LasR和乙酰高丝氨酸内酯合成酶LasI蛋白组成，lasI能指导AI N一3一氧代十二烷酰一高丝氨酸内酯(3-OXO—C 一HSL)的合成，并以主动转运的方式分泌到胞外，达到一定的阈浓度时可结合LasR，并激活转录，增强包括碱性蛋白酶、外毒素A、弹性蛋白酶在内的毒力因子的基因转录，可以使铜绿假单胞菌毒力基因的表达增高。第二套Qs体系rhlR／rhlI系统，rhlR是转录调节子，rhlI可编码AHI 合成酶，该系统产生的一种结构为C4HSL的高丝氨酸内酯类自体诱导物，可自由通过细胞膜，调控大量基因的表达，如指导鼠李糖脂溶血素、几丁质酶、氰化物、绿脓菌素等物质的产生。2一庚基一3一羟基一4一喹诺酮(pseusomonas qinolone signal，PQs)是近期发现的铜绿假单胞菌第三套Qs系统—— 喹喏酮信号系统的信号分子具有抗菌活性Ⅲ ，不溶于水，关于它如何行使菌间信号转导的机制尚不明确，可能是通过一种“胞吐”样转运机制在细菌间传导PQS信号。PQS可以连接Las和Rhl两个系统，一方面Las和Rhl控制着PQS生成，另一方面PQs又影响着Las和Rh1的基因表达，两者之间存在着微妙的平衡关系。此外PQS还在调整细菌密度及释放毒力因子方面起着一定的作用。除上述三种QS系统，最近还发现了另一种铜绿假单胞菌Qs辅助系统GacS／GacA系统，且已证明在提高细菌游走能力、释放可可碱醋酸钠、促进生物被膜形成中发挥重要作用。
研究方向
目前研究较多的是呋喃酮类，已有的研究表明，该类物质可以和AHL竞争结合，抑制QS系统的启动从而干扰细菌生物被膜形成以及致病因子的表达。

群体感应 - 革兰氏阳性菌的信号分子--AIP
革兰氏阳性细菌主要使用一些小分子多肽(AlP) 作为AI信号分子，这种寡肽信号也随菌体浓度的增加而增加，当累积达到一定浓度阈值时，位于膜上的AIP信号识别系统与之相互作用。经过一个复杂的过程，从而起到调控的作用。

革兰阳性菌QS系统主要是用小分子多肽(oli— gopeptide)作为自诱导物(autoinducter peptide，AIP)，不同的细菌其AIP分子大小也不同，不能自由穿透细胞壁，需通过ABC转运系统(ATP—bind— ing—cassette)或其它膜通道蛋白作用，到达胞外行使功能。位于膜上的AIP信号识别系统与AIP结合后，激活膜上的组胺酸蛋白激酶，促进激酶中组氨酸残基磷酸化，磷酸化后的受体蛋白能与DNA 特 定靶位点结合，从而激活一种或多种靶基因而行使
功能。AIP不仅能检测细菌密度，影响生物被膜的形成，而且还能调控不同菌种之间的关系。以表皮葡萄球菌的自体诱导物与4株金黄色葡萄球菌的QS相互作用，结果有3株受到干扰；但相反，这4株菌的AIP对表皮葡萄球菌的Qs却均无影响。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus auPetts)的自体诱导物是一种环八肽，其受体是一种可以跨膜的组氨酸蛋白激酶。大部分葡萄球菌的毒力因子都是由agr基因组进行调控的，目前的推论是AgrB将agrD的基因产物分解成环八肽，AgrC则起到跨膜转运受体蛋白的作用。AI和受体蛋白结合后，对agrA的产物进行磷酸化，从而启动许多与葡萄球菌毒力相关基因的转录 。葡萄球菌不仅用Al来监控细胞浓度，还通过其来调控不同菌株之间的关系。金黄色葡萄球菌包含4个亚种，它们彼此产生的AI各不相同且相互影响。不仅细菌浓度是侵染的主要因素，同一种间不同菌株之间的相对浓度也对侵染过程起到重要影响。Vuong等的实验中，agr缺失导致Qs被破坏的表皮葡萄球菌的生物膜有所增加，说明低细菌浓度可以促进生物膜的产生，但反过来高细菌浓度会导致细菌解离，从而发生侵染。

变形链球菌作为人类龋病主要致病菌和致龋生物膜形成的必需细菌，具备了多种在牙表面定植的特性成为致龋生物膜中数量显著的细菌。QS信号分子可调节口腔生物膜中细菌种属间的信息交流，可调节生物膜的形成．糖代谢、耐酸能力以及多种毒力因子的分泌。因此进一步明确群体感应系统在变形链球菌中的介导机制，对降低口腔生物膜的致病性和对治疗措施的抵抗性有着重要意义。
群体感应 - 病原真菌中的群体感应系统
近年来，有研究指出，真菌中也存在着类似于细菌的QS信号分子的信息素，并且介导着真菌某些生理行为的调节。 深部真菌的感染一直是临床所棘手的问题，白色念珠菌是一种重要的人类致病真菌。也是较早被报道具有群体感应系统的真菌之一，白色念珠菌可产生不同水平的金合欢醇，其可作为信号因子降低菌丝体形成有关的基因表达，使白色念珠菌很容易在导人材料表面定殖形成生物膜而致病。

群体感应 - 病原菌种间的群体感应系统
QS系统中的AHL或AlP信号分子具有细菌特异性，还有一类AI-2型信号分子，细菌可以利用这类信号分子感知其它细菌数量来调控自身的行为，也就是说它们能利用AI-2进行种间的交流。细菌可通过AI-2感知周边多种细菌的存在情况，感知竞争压力，对自身行为做出调整，如肠出血性大肠杆菌0157：H7、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌
中的毒性基因表达，发光杆菌属中的抗生素合成等。

对一种海洋微生物哈氏弧菌(Vibrio har．veyi)的研究发现，该种微生物能合成两种不同类型的自体诱导物。AI一1由LuxLM合成，是酰基高丝氨酸内酯类物质；而AI-2由LuxS合成，属于硼酸呋喃糖苷二酯类化合物。对哈氏弧菌Qs机理分析证明其系统同时具有革兰氏阴性和阳性细菌的特征，它能利用革兰氏阴性细菌的AHL类物质(AI一1)作为自体诱导物，但识别系统却是与革兰氏阳性细菌相似的双组分信号传导系统. 同是弧菌属的人类病原菌霍乱弧菌(Vibriocholerae)也被证实具有与哈氏弧菌相似的Qs体系，但也有其自身特点。通常Qs都是帮助病原菌达到较高细菌浓度后才产生毒素，但霍乱弧菌则恰恰相反，在高浓度时抑制毒素的产生而在低浓度时进行表达。霍乱弧菌最重要的毒素因子是霍乱弧菌肠毒素(CT)和毒素协同菌毛(TCP)，它们都受同一调控基因ToxR的控制。霍乱弧菌的3套Qs调控体系都共同以LuxO作为调控蛋白，luxO突变株会导致严重的肠内定殖缺陷。第一套体系是高丝氨酸内酯类自体诱导物，称为CAI—l，合成酶为CqsA；第二套体系是LuxS／AI一2体系。这3种体系都包含一个LuxR的同源物HapR，它能够抑制CT、TCP的表达和生物膜的形成，以及激活Hap蛋白酶的表达。经磷酸化后被激活的LuxO会接着激活由Hfq介导的对hapR mRNA的降解，阻断hapR转录后表达。但在高细菌浓度时，因为无法被磷酸化，LuxO的不表达导致HapR被表达，从而通过抑制aphA而间接抑制了cT和TCP的表达，并直接抑制了生物膜的形成，激活了Hap蛋白酶的表达 。
群体感应 - 干扰QS系统
因为Qs体系依赖于AI信号分子及其受体蛋白的共同作用，能够影响AI与其受体蛋白的积累或识别的过程都会破坏Qs系统。

一种调控方法是降解信号分子，使其不能与受体蛋白结合，从而破坏细菌的Qs体系。大部分革兰氏阴性细菌的自体诱导物都是AHLs类化合物，由长度为4～18个碳的乙酰基链尾部与一个保守的高丝氨酸内酯头部相连。内酯酶(AHL-1actonase) 和酰基转移酶(AHL-acylase) 目前都已经在一些细菌中被发现。内酯酶可以水解AHL的内酯键，生成的酰基高丝氨酸的生物活性大大降低，如枯草芽孢杆菌所产生的AiiA酶就属其中的一种。酰基转移
酶则作用于连在酰基高丝氨酸内酯上的氨基，生成脂肪酸和不具有任何生物活性的高丝氨酸内酯。

另一种干扰信号分子的方法是抑制AI的生成。例如，三氯生(TRICLOSAN)是一种有效的烯酰基ACP还原酶(enoyl-ACP reductase)抑制剂，烯酰基ACP还原酶参与酰基ACP(acyl-ACP)的生成，而后者是生成AHL的重要物质之一，三氯生的加入导致AHL的产量减少。

通过合成一些AI的结构类似物，与相应的受体蛋白竞争性结合，也是一种干扰细菌Qs体系的机制。海洋红藻(Delisea pulchra)能够产生一种和AHL结构类似的卤化呋喃酮(halogenated fura— nones)，将此物质与费氏弧菌一起培养会促进LuxR的降解，并因此破坏其Qs行为。天然的呋喃酮化合物对铜绿假单胞菌的QS系统虽然没有明显作用，但Hentzer等发现呋喃酮的衍生物呋喃酮-56能特异性地抑制lasB和一些受Qs调节的毒力因子的表达，并减弱浮游状态和生物膜状态细菌的QS调控基因的表达。他们还利用一种新的呋喃酮衍生物呋喃酮C-3O作为铜绿假单胞菌的Qs信号拮抗剂，发现被呋喃酮C-3O所抑制的基因中有8O％是受QS系统调节的，包括编码多药外排泵和毒力因子的基因。同时用这两种合成的呋喃酮处理肺部感染的小鼠，能取得良好的疗效。
群体感应 - 群体感应淬灭酶
群体感应在协调细菌群体基因同步表达和细菌生物学功能上起着非常重要的作用。但在自然界中，原核生物之
间和原核生物与真核生物之间的相互作用普遍存在，如果某种细菌通过QS介导的群体活动提高其在自然环境中的竞争力，那么其竞争对手很有可能利用某个特殊的机制来破坏这些细菌的群体感应，从而在竞争中占得先机。人们已经从一些原核生物和真核生物中鉴定出一些群体感应淬灭酶和抑制剂，这些群体感应淬灭酶可能降解细菌Qs系统的信号分子AHL，干扰细菌Qs系统，破坏其参与调控的生物学功能。细菌群体感应淬灭酶的发现和研究为生物防治依赖Qs细菌侵染提供了可能的途径，也对研究它们在宿主中的作用和对生态系统的潜在影响提出挑战。

http://www.baike.com/wiki/%E7%BE%A4%E4%BD%93%E6%84%9F%E5%BA%94