《自然》：自闭症患者大脑“基因不同”

顾汉现

自闭症患者大脑“基因不同”

2011-06-07作者：果壳网出处：MSN数码IT

　　根据一份发表在《自然》杂志上的研究显示，自闭症患者的大脑与普通人是不同的。普通人大脑的额叶和颞叶应该有显著差异，但是自闭症患者额叶和颞叶的表现形式却趋于相同。普通人大脑各个区域激活的基因不一样，但是自闭症患者大脑的基因表达(使基因所携带的遗传信息生产出蛋白质的过程)模式则是相同的。国家自闭症协会认为这份研究对未来的自闭症治疗意义重大，因为泛自闭症障碍(Autism Spectrum Disorder，简称ASD)、包括亚斯伯格症已经变得常见且正在影响英国的50多万民众。

　　现在我们普遍认为自闭症是由基因和环境共同造成的，美国加州大学洛杉矶分校的丹尼尔.格施温德(Daniel Geschwind)教授认为随便从自闭症患者中抽出20个人，他们的病因都不会完全相同。但是当研究人员探究自闭症患者脑部的基因和蛋白质是如何相互作用的时候，他们发现了一个共有的明确的模式，这条线索可能握有解开自闭症病因的关键钥匙。

　　不同之处

　　来自英国、美国和加拿大的科学家们分析了19份自闭症患者和17份普通人的大脑样本，他们注意到在自闭症患者的大脑中，209个与大脑细胞运作和交流有关联的基因并不活跃，但是235个与免疫和炎症反应有关的基因却比普通人更活跃。研究人员还告诉我们上述的这些基因已经有很多被证实与自闭症有关系了。而且自闭症患者大脑额叶和颞叶中获表达的基因已经没有显著区别了，额叶变得与颞叶极其相似。他们对此的解释是：自闭症患者的大脑发育存在缺陷。

　　国家自闭症协会的研究主任理查德•米尔斯(Richard Mills)说道：通过这次实验，我们已经开始慢慢了解自闭症患者的大脑与普通人的区别了。这些结论还有可能起到干预自闭症患者、减少自闭症不良症状的作用。对自闭症大脑的研究能够让我们更好的了解自闭症潜在的发病机制，因此我们需要继续加大对高质量研究的投资。

顾汉现

Nature：自闭症患者大脑的标志物？


2011-6-19 10:40


一组分子途径在自闭症病人大脑中异常表达可能提供新的治疗靶标





设计的自闭症关注丝带(autism awareness ribbon)反应自闭症的复杂性和多样性 (图片来自维基共享资源)



【towersimper注：本文为译文，有部分改动，仅用作研究之用，不得用作商业开发，转载请标明翻译者towersimper】



在对自闭症(autism)患者大脑进行全基因组范围的RNA分析揭示出一致性的异常基因表达模型，并表明几个分子途径涉及自闭症的病理。





该研究“自闭症患者大脑的转录组分析揭示趋同性的分子病理”2011年5月25日发表在Nature杂志上，表明共享的分子途径是产生一种极其多样化的疾病---自闭症的原因，这可能为找到该疾病的生物标志物和治疗靶标指明道路。





来自旧金山加州大学的论文通讯作者 Daniel Geschwind说，“这里，采用一种没有偏差的全基因组扫描方法研究RNA而不是DNA，我们清晰地确定出有两个主要的过程在大多数自闭症患者大脑中都是相同的”。范德比尔特大学(Vanderbilt University)的一名神经科学家Karoly Mirnics(未参与这项研究)说，“这是一项做得很好的研究，样品大小合适，而且经过彻底地全面思考”，“我们需要更多的这些类型的缜密性研究。”





不是将患有自闭症的人们的DNA序列与正常人的相比较，而这却是很多经常干的事情，不同于很多全基因组关联研究需要比较患有自闭症的人们和正常人的DNA序列，Geschwind和他的同事们决定研究自闭症患者的mRNA，或者说转录组(transcriptome)，来确定基因表达上的一些异常性。





他们将来自19名自闭症患者和17名作为对照的正常人的大脑组织样品进行比较，并测量小脑(cerebellum)和大脑皮层(cerebral cortex)中的mRNA丰度。在自闭症患者大脑皮层样品中发现总共有444个基因发生差异性表达。这是一个令人吃惊的模式。在正常的大脑中，额叶(frontal lobe )上的基因表达与颞叶( temporal lobe)上存在显著性的差异，这是因为大脑中这两个区域的功能不同。但是在自闭症患者大脑中，这两片脑叶的基因表达水平均匀化，就像是这两个区域没有根本不同的功能。





Mirnics随后在Nature杂志新闻&观点栏目上写的一篇的文章中说，“这篇论文暗示自闭症病人大脑不同区域没有像它们应该那样地分化”，“这非常可能是发育受损的结果。”这种基因异常表达的模式在2/3以上的自闭症病人当中都能发现，从而表明一些发生改变的分子途径在自闭症病人大脑中是共有的，在自闭症研究领域，这是一个重要又会引起争论的观点。由于就表现型而言，自闭症病症变化非常大，而且在所有的自闭症病症当中仅有少数基因牵连其中，研究人员早就觉得这种病不存在共同的病因，这就使得人们很难开发出适用范围广泛的自闭症治疗方法。





Geschwind说，“如果有100种自闭症症状，我们曾经认为存在110种突变”，“如今这篇论文告诉我们它们之间存在共同的模式。”





为了进一步探索差异性，研究小组集中研究两个网络，在那里一个或几个基因表达发生变化似乎会导致一组相互作用的基因发生异常表达。在它们当中第一个网络是A2BP1，一种主要的基因剪切体(gene splicer)。该研究小组发现在自闭症大脑中A2BP1下降表达，从而导致参与神经元突触功能的基因的异常剪切。第二个网络包括多种星形细胞(astrocyte)标志物，ADFP and IFITM2，它们的上调表达影响免疫和发炎方面的基因。





采用称作网络分析的技术来组织数据，研究小组将他们的发现与非精神性疾病病人的全基因组关联研究进行比较后，作出结论，即受影响基因的A2BP1网络在遗传学上与自闭症想关联，甚至可能是因果关系，然而免疫基因的过量表达不是如此。结合在一起就是，这两个过程表现出相当高程度的关联性，但是Geschwind说，相对于突触功能紊乱，“免疫反应可能是次要的”，也可能是由环境因素导致的。





这需要人们花一些时间来理解这些分子途径是如何联系在一起的，但是在这种症状多样化的疾病中确认出共同的和基因发生异常表达的分子途径，就为开发出共同的治疗方法治疗这种症状多样化的疾病带来希望。Geschwind说，“它为人们集中研究更快地找到治疗方法提供一种跳板。”