2018年心脑血管年度盘点 抗体阻炎症硬化

邓文龙

2018年心脑血管年度盘点

抗体有望阻止炎症和动脉粥样硬化 抗体阻炎症硬化

2018-12-25 10:53

2018年12月21日 讯 /生物谷BIOON/ --2018年即将过去，年末为大家献上生物谷本年度心脑血管疾病专题盘点，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Science：重磅！亲联蛋白2切割竟可阻止心力衰竭产生

doi:10.1126/science.aan3303.



美国爱荷华大学心脏研究员Long-Sheng Song博士及其团队在之前的研究中已证实一种称为亲联蛋白2（junctophilin-2, JP2）的结构蛋白对心跳至关重要，这种结构蛋白的丢失或破坏与心力衰竭有关。

如今，在一项新的研究中，来自美国爱荷华大学、中国上海交通大学和南通大学的研究人员着重关注JP2。他们以小鼠作为研究对象，揭示出在压力条件下，JP2被切割成两个片段。JP2的这种切割破坏了心脏细胞的结构和功能。他们令人吃惊地发现这两个新产生的JP2片段之一通过前往心脏细胞的细胞核中并关闭促进心力衰竭的基因表达来保护心脏免受损伤。相关研究于2018年11月8日在线发表在Science期刊上，论文标题为“E-C coupling structural protein junctophilin-2 encodes a stress-adaptive transcription regulator”。

Song说，“我们早就知道这种蛋白是一种结构蛋白，对肌肉功能非常重要，但是我们从未预料到它也具有调节基因表达的能力。这些研究结果揭示了心肌细胞拥有一种之前未知的用来抵抗心脏压力（cardiac stress）带来的破坏性影响的自我保护机制。”

诸如高血压、动脉阻塞或心脏病发作之类的心脏病症状都会给心脏带来压力。在细胞水平上，这种类型的压力激活了钙离子依赖性蛋白酶，即钙蛋白酶（calpain），从而将JP2切割成两个片段。这项新研究表明JP2的氨基端片段迁移至心脏细胞的细胞核中并启动可阻止心力衰竭的遗传改变。允许这个片段进入细胞核中并调节基因表达的DNA序列在从小鼠到人类的许多物种中是高度保守的。

为了证实JP2氨基端片段的有益作用，这些研究人员对小鼠进行基因改造，使得它们表达更高水平的JP2氨基端片段。当遭受心脏压力后，这些小鼠没有发生心力衰竭。相反地，经过基因改造后在心脏细胞的细胞核中丢失这种JP2氨基端片段功能的小鼠在遭受心脏压力后会以更快的速度发生心力衰竭。

Song说，“我们的研究结果表明增加心脏中的JP2氨基端片段或它的功能肽的水平可能有望成为一种治疗心力衰竭的策略。我们已获得了使用这种蛋白片段的专利，并打算研究在心力衰竭临床前动物模型中将它运送到心脏细胞中的基因治疗方法。”

除了在心肌中的作用外，JP2在其他类型的肌肉（骨骼肌和平滑肌）中大量存在，并且也起着重要的作用。这些新的研究结果表明JP2切割可能在所有类型的肌肉中起着抵抗压力的不利影响的作用。


2. 芝士对于胆固醇水平还有正面影响?



奶酪爱好者一直觉得享用一些蛋白质丰富的脂肪奶酪是改善生活的关键。现在，这一想法有了科学的支持。

奶酪富含饱和脂肪，通常被认为对心脏有害。大多数营养学家说我们应该摄入有限剂量的脂肪。但是，越来越多的研究者们发现乳制品可能不会像曾经想象的那样对你的心脏有害。某些类型的脂肪乳制品，包括奶酪，甚至可以帮助降低胆固醇，尽管这一结论需要更有力的研究才能确定。

在最新的一项研究中，参与者连续六周吃了大量的全脂切达干酪。作者们发现，吃中等厚度的切达干酪的中年超重成年人比吃低脂奶酪或黄油的同龄人胆固醇水平更低。

这项研究最近在在《American Journal of Clinical Nutrition》杂志上发表。通过对164名超重，中年爱尔兰成年人的研究发现，参与者在他们的饮食中加入了全脂爱尔兰切达干酪块，同时将其他乳制品摄入量限制在仅2盎司每天，总体体重没有增加。与预期相反，参与者体内的总胆固醇和所谓的“坏”LDL胆固醇的水平均有降低。

研究结果与7月份发表的另一项研究密切相关，该研究对超过2,900名美国成年人进行了20多年的研究。该研究发现，食用全脂乳制品的人比其他任何人都没有因任何原因（包括心脏病发作）死亡的风险。

越来越多的食品科学家发现，计算卡路里或专注于避免摄入特定的食物类型，如碳水化合物或脂肪，并不能够真正促进长寿或健康生活。


3. Heart：单身狗又被暴击了！婚姻竟可以防止心血管疾病和中风

DOI: 10.1136/heartjnl-2018-313005



一项最近发表在《Heart》上的新研究发现婚姻也许可以保护人们免患心脏病或者中风，同时可以保护那些高风险的人群。这项发现促使研究人员建议婚姻状态也应该是心脏病和中风及可能的生存期的风险。

大多数心血管疾病（80%）可以被归结于已知的风险因素：年龄、性别高血压、高胆固醇、吸烟和糖尿病。但是并不清楚剩下的20%由什么引起。过去研究婚姻状态的影响的研究结论互相矛盾，因此本研究为了阐明这个问题，研究人员在数据库中搜索了现有的所有研究。

他们聚焦于225项研究中的34项，全部在1963至2015年间发表，涉及超过2000万42-77岁的来自欧洲、北美、中东、亚洲和斯堪的纳维亚半岛的人群。

研究人员对这些数据的汇总分析发现，与处于婚姻状态的人相比，未处于婚姻状态（从不结婚、离婚、鳏居）的人患心血管疾病和关系并的风险升高（分别升高42%和16%）。从未结婚的人死于冠心病和中风的风险也升高（42%、55%）。

如果将数据进一步分类，研究人员发现离婚的人心脏病风险增加35%，而鳏居的人中风的风险升高16%。尽管是否结婚对中风后的死亡风险无明显影响，但是心脏病发作之后，从未结婚的人死于心脏病的风险升高了42%。

作者也表示由于所有研究中使用的方法和校正方法不同，因此可能影响他们的分析结果。尽管目前还没有关于同性伴侣、婚姻质量和与某人生活在一起（但是并未结婚）对心血管疾病影响的数据。但是作者指出这是迄今为止最大的一项研究，其参与者的年龄分布及种族分布广泛，这也增强了这项研究结果的可靠性和适应性。

目前有许多关于婚姻为何会产生保护作用的理论，包括更早意识到并对健康问题采取措施、更可能就医、更好的资金保障、幸福感增强、更好的友谊网络等。“未来的研究将聚焦于是否婚姻状态可以作为其他严重健康行为或者我们报道的心血管风险事件的标记物，或者是否婚姻状态本身就是一个风险因素。”


4. Nat Med：科学家成功鉴别出治疗心力衰竭的新型靶点

DOI: 10.1038/s41591-018-0046-2

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员通过研究发现，细胞中微管（MT）的改变或会影响人类患病心肌细胞的硬度，而逆转这种改变或会降低心肌细胞的硬度，同时还能改善来自心力衰竭患者中移植的心肌细胞的跳动强度。此前研究人员通过研究阐明了MTs如何参与调节心跳，相关研究结果或为研究人员寻找治疗心脏疾病的新型治疗靶点提供了新的思路。

研究人员旨在开发新型疗法来寻找受损的MTs从而逆转其有害的影响；通过抑制受损的MTs，研究者就能够改善损伤的人类心肌细胞的功能，正常情况下细胞MTs内部的支持系统拥有多样的结构和信号角色，而该网络的改变或会促进心脏疾病的发生。最近研究结果显示，MTs发生的化学性改变，即去酪氨酸化（移除酪氨酸化学基团）就能够控制心跳的机械特性，而且MTs的去酪氨酸化也能提供持久力来阻碍收缩心肌细胞的运动。

研究者利用质谱法和机械性能测试对MT网络的改变和其对正常心脏功能的影响进行了特性描述，对心脏移植患者左心室组织进行分析结果表明，蛋白质的持续上调能够诱发MTs硬度增加，利用超高分辨率成像技术，研究人员在疾病心肌细胞中就能够观察到密度较高的严重去酪氨酸化的MT网络，其与细胞硬度增加及收缩能力下降直接相关，适当的细胞弹性和收缩对于全身的正常循环至关重要。

利用特殊药物，研究者就能够抑制去酪氨酸化的MTs，从而就能够恢复疾病细胞中大约一半的收缩功能，而遗传性地降低MT的去酪氨酸化也能够软化疾病细胞并且改善其收缩能力。此前的临床试验结果表明，过量的MT去酪氨酸化作用和肥厚型心肌病患者心脏功能下降之间存在一种直接的关联，肥厚型心肌病即机体心肌增厚，其常常会诱发患者机体血压和血流出现多种问题。

研究者表示，通过比较来自心脏移植患者捐献的心脏组织和其他供体捐献的正常心脏组织。我们就能发现，在患病的心脏中去酪氨酸化的作用或许更大，来自患病心脏的细胞常常拥有较高水平的MTs，而且这些MTs拥有高水平的去酪氨酸化作用，这一过程或与患者整个心脏功能受损有关，在移植之前，拥有较低的喷血分数（ejection fraction）常常与较高的去酪氨酸化水平有关，而喷血分数用来指示心脏的健康，其能够测定心脏每一次收缩时从心室泵出的血液量。

目前研究人员正在寻找新方法来靶向作用心肌细胞的MTs，同时研究人员也希望通过联合研究能够改善基因疗法，从而将特殊的酶类运输到心脏中，逆转心肌细胞中的去酪氨酸化作用。


5. Nature：重磅！阻断氧化磷脂的抗体有望阻止炎症和动脉粥样硬化！

doi:10.1038/s41586-018-0198-8



在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现他们能够利用一种结合到氧化磷脂（oxidized phospholipid, OxPL，即发生氧化的磷脂）上的天然抗体阻断小鼠中的炎症。磷脂是一种位于细胞表面上的分子，炎症会让它们发生氧化。即便小鼠摄入高脂肪食物，这种抗体也会让它们免受动脉斑块形成、动脉硬化和肝脏疾病，从而延长它们的寿命。他们首次在一种生命系统中证实OxPL触发炎症和导致动脉斑块形成。这些结果也提示着一种阻止或逆转多种炎性疾病的新方法。相关研究结果发表在2018年6月14日的Nature期刊上，论文标题为“Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice”。

论文通信作者、美国加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授Joseph Witztum博士说，“不论你的哪个部位发生炎症，你都会产生OxPL。这并不意味着OxPL是罪魁祸首，但它确实发挥着重要作用。”

一些磷脂---构成细胞膜的分子---易于被活性氧物质修饰，从而形成OxPL。这种事件在动脉粥样硬化等炎性疾病中尤为常见，其中在动脉粥样硬化中，阻塞动脉的斑块会形成。在这项研究之前，科学家们并不能够以一种允许他们研究磷脂氧化在炎症和动脉粥样硬化中作用的方式控制这种氧化。

Witztum、加州大学圣地亚哥分校医学院资深科学家Xuchu Que及其团队利用基因工程培育出具有两种特殊性质的小鼠具：（1）它们具有基因突变，使其成为研究动脉粥样硬化的一种良好模型；（2）它们产生一种被称作E06的抗体的一个片段，这个片段刚好足以结合OxPL，从而阻止OxPL引起免疫细胞产生炎症的能力，不过它本身并不足以导致炎症。他们给这些小鼠喂食高脂肪食物。

与对照小鼠相比，含有E06抗体的小鼠体内发生的动脉粥样硬化减少了28％～57％，即便在一年后也是如此，不过具有较高的胆固醇水平。这种抗体还会降低主动脉瓣钙化（主动脉瓣硬化和变窄）、肝脂肪变性（脂肪肝疾病）和肝脏炎症。在那些产生E06抗体的小鼠体内，血清淀粉样蛋白A减少32％，其中血清淀粉样蛋白A是全身性炎症的一种标志物。

E06抗体也会延长这些小鼠的寿命。在15个月后，所有产生E06抗体的小鼠都存活，而对照小鼠的存活率为54％。

Witztum说，“我们首次发现OxPL是确实是促炎性的和致动脉粥样硬化的，而且它们能够通过E06抗体加以中和。这提示着让OxPL失活的疗法可能有益于减少炎症，特别是在动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄和肝脂肪变性等疾病的情形下。”

Witztum团队如今正在与炎症相关的人类疾病的小鼠模型中测试E06抗体，这些人类疾病包括骨质疏松症（骨质流失）和非酒精性脂肪性肝炎（一种肝脏疾病）。


6. Cell Metabol：科学家有望通过调节生物钟来治疗动脉粥样硬化疾病

DOI: 10.1016/j.cmet.2018.05.002



生物钟能够控制机体中所有的重要功能，一天中体温、血压和某些酶类的释放都会出现一些波动，这就是所谓的昼夜节律（circadian rhythm），近日，来自路德维希马克西米利安慕尼黑大学的科学家们就通过研究首次阐明了昼夜节律对机体动脉粥样硬化的影响，动脉粥样硬化是一种血管疾病，最终会导致个体心脏病和中风的发生，相关研究刊登于国际杂志Cell Metabolism上，或有望帮助研究人员开发新型疾病疗法。

在动脉粥样硬化发生过程中，机体大动脉内壁会形成脂肪沉积，而免疫细胞会从血液中进入损伤的位点，并且通过信号物质吸引更多的细胞直到免疫反应最终“脱轨”。 动脉粥样硬化炎症会持续数年，然而研究人员对患动脉粥样硬化的小鼠进行研究却发现，上述细胞的招募受到了昼夜节律的影响，在一天中的某个特定时间，白细胞到达动脉炎症中心的水平是其它时间的三倍，这种有节奏的迁移模式会随着小静脉微循环中观察到的招募模式而改变（12个小时）。

从治疗的角度来看，这两种血管系统之间的转变非常有趣，微循环系统中白细胞的招募对于急性感染非常重要，比如肺炎或膀胱炎等。在理想状况下，对于动脉粥样硬化炎症而言，免疫细胞的招募应该停止，而不是集中在微循环过程。

研究人员表示，本文研究处于对动脉粥样硬化研究的初期阶段，从一方面来讲，他们鉴别出了有节律的动脉白细胞迁移被控制的分子机制，而从另外一方面来讲，这一通路的定时抑制或许以趋化因子CCL2为中心，CCL2能够阻断动脉粥样硬化区域细胞的招募但却不会影响微血管中白细胞的迁移，本文研究阐明了如何利用昼夜节律模式来作为定时的治疗干预从而增强疗法效率并且降低副作用的发生。

后期研究中，研究人员想通过更为深入的研究来阐明昼夜节律到底能在多大程度上导致晚期动脉粥样硬化疾病的不稳定，此外研究者还希望重点研究动脉粥样硬化沉积过程中昼夜节律的调节机制，比如在昼夜节律模式下细胞的死亡是否会受到控制等问题。


7. Cell：治疗心脏病有戏！鉴定出让血管扩张的GPR68蛋白

doi:10.1016/j.cell.2018.03.076



美国人以惊人的速度死于心脏病或心血管疾病。事实上，据估计仅今年一年，心脏病、中风和相关疾病将会造成大约61万美国人死亡。一些药物会有帮助，但是为了更好地解决这个问题，人们首先需要确切地知道心脏和血管的健康状况。 如今，在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员鉴定出发一种被称作GPR68的蛋白能够检测血液流动并指导被称作小动脉的小血管何时扩张。他们认为激活GPR68的药物可能有朝一日对治疗包括缺血性中风在内的医学疾病是有用的。相关研究结果发表在2018年4月19日的Cell期刊上，论文标题为“GPR68 Senses Flow and Is Essential for Vascular Physiology”。论文通信作者为斯克里普斯研究所教授Ardem Patapoutian博士。

Patapoutian说，“几十年来，人们已知血管能够检测血液流速的变化，而且这种信息对调节血管扩张和控制血管张力是至关重要的。”

确实，血液流动介导的扩张（flow-mediated dilation, FMD）是一种非侵入性的临床测试，可以让医生知道血管系统的健康状况。FMD受损是诸如高血压和动脉粥样硬化之类的多种血管疾病的前兆。

Patapoutian说，“尽管这个过程是非常重要的，但是动脉内检测血液流动的分子仍然是未知的。”

Patapoutian和Patapoutian实验室博士后研究员Jie Xu博士领导了这项研究。他们首先设计一台使用液体湍流运动来代表血管中的血液流动的机器。这台机器使用384个让液体在一堆细胞上上下移动的活塞，其中这堆细胞被放置在一个平板的384个孔中。这种运动模拟血液如何对这些细胞施加压力。

这些研究人员将这台机器用于测试一系列细胞系，其中的一些细胞系发生突变从而导致与压力检测相关的蛋白过度表达。他们随后进行了筛选，在这384个孔的每个孔中抑制不同的候选基因表达，并测试了每个孔中受到抑制的基因是否是对这台机器的湍流压力作出反应所必需的。

通过这一系列测试，这些研究人员发现了GPR68蛋白，并且证实它起着机械刺激的传感器的作用。进一步的实验表明GPR68对FMD是至关重要的。Patapoutian说：“在模式生物中，这种蛋白是检测血液流动和血管系统正常地发挥功能不可或缺的。”

当小动脉不能正常地扩张时，高血压患者具有更少的机会来降低血压，动脉粥样硬化患者也具有更少的机会让血液通过阻塞的血管。

Patapoutian说，“未来的研究将探究GPR68在临床相关的心血管疾病中的作用。我们还在探究利用小分子调节GPR68功能的可能性，这是因为这些分子在临床上可能是有益的。”

邓文龙

8. Science：重大进展！CRMP2结合化合物有望治疗中风

doi:10.1126/science.aao2300



在一项新的研究中，来自日本多家研究机构的研究人员发现将一种药物与物理疗法相结合可导致小鼠和猴子从遭受的中风（也称作卒中）中更好地恢复过来。在他们发表在2018年4月6日的Science期刊上的标题为“CRMP2-binding compound, edonerpic maleate, accelerates motor function recovery from brain damage”的论文中，他们描述了这种药物对小鼠和猴子的影响和他们的研究发现。来自德国美因茨大学医学中心的Simon Rumpel针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Supporting recovery from brain injury”的评论类型论文，同时针对正在开发的用于治疗中风患者的其他疗法提出纲要。

当大脑因血管堵塞或爆裂引起的缺氧而遭受损伤时，中风便发生了。大脑不能修复死亡的神经细胞，但物理疗法能够恢复大脑功能得到一定程度的恢复，从而导致大脑中未受损伤的部分重新建立神经连接，但是能做的也就仅如此多。因此，科学家们继续寻找更好的治疗方法来帮助中风患者。在这项新的研究中，这些研究人员发现了一种促进大脑重新建立神经连接的药物，从而导致运动技能得到更好恢复。

之前的研究已表明一种被称作CRMP2的蛋白参与大脑中的神经连接重建。这些研究人员想知道是否有可能将一种药物引入到大脑中，与CRMP2结合，从而有助更好地重建建立神经连接。之前的研究已提示着一种被称作edonerpic maleate的药物可能会做到这一点。

为了测试这种药物，研究人员在试验小鼠中诱发了中风，并在一天后给它们一剂这种药物。然后，他们让这些小鼠物理治疗，并定期地对它们进行测试，以便观察它们的运动技能恢复情况。他们报道与施用对照药物的小鼠相比，这些小鼠的运动技能得显著改善。他们进一步注意到只给这些小鼠提供这种药物是不够的；它们仍需要接受物理治疗来改善运动技能。

这些研究人员对他们的结果感到满意，他们利用猴子开展同样的测试并报道了类似的结果。他们现在正在制定一项临床试验计划，这是因为这种药物已被证实可安全地用于人体中。


9. 突破！Science子刊报道纳米药物可以治疗心脏疾病！

DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6205



一组来自意大利和德国的研究团队已经开发出了一种可吸入性纳米颗粒用于治疗心脏病人。在他们发表在Science Translational Medicine上的最新研究中，研究人员详细介绍了他们如何开发纳米药物，它如何使用以及如何发挥疗效。

近年来纳米颗粒已经被用于递送多种药物到人体各种组织，大多数都采用口服给药或者是静脉注射给药，但是这些方式都不能有效地将药物输送到心脏。因此研究人员开发出了可吸入式纳米药物，使得它们可以更快到达心脏并被心肌细胞吸收，最终改善心脏功能。

研究团队使用与牙齿和骨头相似的材料制备了纳米颗粒——磷酸钙纳米颗粒，它们足够小以至于可以进入心脏组织，但是又是足够大可以装载药物。他们选择了可以修复心脏细胞表面的钙离子通道的药物，而修复钙离子通道被认为使恢复正常心电活动最关键的部分。

将药物负载在纳米颗粒上之后，研究人员给小鼠和大鼠吸入了这些药物，这些动物的心脏都遭受了糖尿病性心脏病类似的损伤，同时研究人员检测了动物的心脏健康状况，结果发现用药之前这些动物的心脏健康评分比正常动物低17%，而用药之后评分提高了15%，几乎完全恢复。

得到这些鼓舞人心的结果后，研究人员又在猪身上进行了研究，他们想看到这种纳米药物到底能以多快的速度到达心脏组织，结果不出所料，这种药物比其他给药方式更快地富集在了心脏组织。

研究团队还报道该药物递送体系不会对心脏组织造成毒性，但是在进行人体实验之前还需要进一步深入研究该药物递送系统的毒性。


10. BMJ：吸烟、糖尿病和高血压会增加女性心脏病发作的风险

DOI:10.1136/bmj.k4247



近日，一项刊登在国际杂志British Medical Journal上的研究报告中，来自乔治全球健康研究所和牛津大学的科学家们通过研究发现，相比男性而言，吸烟、糖尿病和高血压或会增加女性心脏病发作的风险。

文章中，研究人员对47.2万年龄在40-69岁的人群进行研究发现，吸烟、糖尿病、高血压及BMI大于25会让男性和女性心脏病发作的风险增加；相比从不吸烟的男性而言，吸烟男性患心脏病的风险是前者的两倍，而吸烟的女性患心脏病的风险则是不吸烟女性的三倍，这或许就让女性处于心脏病发作的“过分危险”之中。此外，这种过度的危险还在高血压、1型和2型糖尿病女性患者中被发现（与高BMI并无关联）。

流行病学家Elizabeth Millett博士说道，总的来讲，相比女性而言会有更多男性经历心脏病发作，然而，多个主要的风险因素增加女性的风险要比增加男性风险更多一些；因此，携带上述风险因素（高血压、糖尿病等）常常会让女性处于一种相对劣势中。与不吸烟的同性人群相比，每天吸烟至少20根的人群患心脏病的风险较高，而女性的风险是男性的两倍。相比男性而言，高血压常常与女性80%以上的相对风险有关，同时1型糖尿病会让女性的相对风险增加三倍，而相比男性而言，2型糖尿病则会增加女性47%患心脏病的相对风险。

当血流速降低或停滞在心脏的某一部分就会引发心脏病发作，这常常会造成心脏组织的损伤，经历心脏病发作的患者常常会出现在多个部位出现疾病症状，比如出现胸痛、呼吸急促等表现，当然还有其它症状，比如不寻常的疲劳、头晕、冷汗、恶心和呕吐等，不过这些症状在女性中更加常见。

文章中，研究者观察了与机体衰老相关的心脏病发作风险，随着年龄增长，因诸如吸烟和高血压所引发的风险增加在两性中都会有所减少，而女性所经历的额外过度风险则会随着年龄的增长而持续存在。在英国，七分之一的男性和十二分之一的女性会因冠心病而死亡，冠心病是心脏病发作的主要原因，随着时间延续，人口老龄化的增加以及不健康生活方式的普遍化，研究者估计这会使得心脏病发作的女性患者数量与男性更为接近，这似乎也会对社会和健康资源带来额外的负担。

最后研究者Millett说道，本文研究结果强调了提高女性患心脏病风险意识的重要性，同时也应该确保女性和男性都能获得基于指南的糖尿病和高血压治疗方法，同时也应该提供相应的资源帮助他们有效戒烟。


11. Circ Res：重大进展！利用CRISPR/Cas9基因组编辑有望阻止心源性猝死

doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313369.



每年，全世界至少有300万人死于心源性猝死（sudden cardiac death，也称心脏性猝死）。在美国，这个数字高达45万人。虽然心源性猝死在老年人中更为常见，但是年轻人也受到很大影响。在1～40岁的年龄组中，每年每10万人中就有9人受到影响。在这个年龄组中，遗传性心脏病，包括遗传性心律失常，导致相当大一部分的心源性猝死。

在一项新的研究中，美国贝勒医学院的Xander Wehrens博士及其同事们研究了心脏病，包括遗传性心律失常。除了经常与心源性猝死的高发病率相关之外，这些疾病是很难治疗的。相关研究结果近期发表在Circulation Research期刊上，论文标题为“In Vivo Ryr 2 Editing Corrects Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia”。

Wehrens说，“对这项特殊的研究而言，我们的灵感来自一名患上一种称为儿茶酚胺性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）的遗传性心律失常的年轻患者。我们的这名患者有反复发作的心律失常---心跳过快或不规则---以及昏厥发作。这名患者的几名家庭成员已将近出现致命性的心律失常或心源性猝死。当前的治疗选择包括抗心律失常药物和植入式除颤器---一种校正某些不规则心跳的装置---对这名患者来说并不是最佳选择。”

遗传学研究已表明年轻患者心律失常的原因是基因RYR2发生突变。这种基因发生的突变占将近60%的CPVT病例。这种基因编码的蛋白形成一种调节心肌细胞中钙离子流动的通道。心肌细胞需要适当的钙离子流动，从而能够以一种协调的方式进行收缩和舒张。

产生缺陷性的RYR2蛋白的基因突变导致缺陷性的钙离子通道，从而促进不受控制的钙离子泄漏。在运动或情绪压力期间，携带着缺陷性RYR2蛋白的心脏不能够正常地调节钙离子流动，这可导致危及生命的心律失常。

为CPVT设计永久性治疗

Wehrens与贝勒医学院分子生理学与生物物理学副教授William Lagor博士合作。Lagor是使用腺相关病毒（AAV）载体的基因治疗专家。这类病毒可用于将编码CRISPR/Cas9的DNA直接运送到心脏中。这个合作项目的长期目标是通过编辑患者自身的DNA来开发出永久性治疗CPVT的方法。

Wehrens和Lagor设计了AAV载体，将CRISPR/Cas9（AAV-CRISPR）运送到活体动物的心脏中。他们推断清除RYR2基因的致病性拷贝（携带着R176Q突变），能够校正小鼠所患的这种致命性的心律失常。为了测试这种新方法，AAV-CRISPR被用来选择性地破坏R176Q CPVT小鼠模型中的RYR2突变基因。

在出生10天后，携带R176Q突变的小鼠和正常小鼠接受单次注射AAV-CRISPR或安慰剂治疗。五到六周后，这些研究人员对这些小鼠进行了评估，结果非常令人鼓舞。

携带致病性R176Q突变且接受AAV-CRISPR治疗的小鼠均未发生心律失常。相比之下，71%的携带着这种突变且接受安慰剂治疗的小鼠确实发生了心律失常。利用AAV-CRISPR对RYR2基因的缺陷性拷贝进行编辑会极大地降低存在功能障碍的RYR2蛋白的丰度。此外，仍然存在的RYR2基因的单个健康拷贝足以支持适当的心脏功能。在正常或携带这种突变的小鼠组中未观察到与治疗相关的不良事件。

Wehrens说，“我们特别兴奋的是，我们能够选择性地破坏致病性的R176Q突变基因，而不会对基因组中的健康基因变体产生不利影响。我们如今正在对来自患有这种相同疾病的患者的干细胞中测试这种相同的方法，以便分析它在人细胞中的有效性和安全性。在未来，我们可能能够利用这种方法治疗心律失常综合征患者”。

邓文龙

12. Cell Metabol：科学家利用特殊的分子标记预测人群糖尿病和心血管疾病的患病风险

doi：10.1016/j.cmet.2018.09.022



近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自斯克利普斯研究所的科学家们通过研究发现了一种新方法，能够利用肥胖人群不同的分子标记来预测其患糖尿病和心血管疾病的风险，相关研究结果或能扩展医生和科学家们对疾病进行诊断和治疗的方法。

研究者Amalio Telenti表示，未来我们或许可以通过机体的代谢产物来预测肥胖个体是否会患上糖尿病和心血管疾病。利用尖端的技术，研究人员就能够评估疾病风险和个体代谢组之间的关联，鉴别出预测疾病风险的特殊标记；代谢组就是机体成百上千种代谢产物的集合。通过对代谢组改变进行分析，研究人员就能够预测个体在未来几年里患糖尿病和心血管疾病的风险会增加几倍。

识别与个体疾病风险增加相关的代谢组模式的能力或许能作为一种强大的工具，帮助研究人员理解和预防这些疾病的发生；文章中，研究者对2396名参与者进行分析，结果发现，肥胖或能改变机体的代谢组学特性，而这在医学上最重要的变化就是影响机体对脂肪的分配，特定的代谢产物与腹内脂肪(intra-abdominal fat)相关，腹内脂肪位于腹壁，其与机体健康风险直接相关。

最后研究人员发现了49种与机体体重指数强相关的代谢产物，体重指数是肥胖的指示器，通过对这些代谢产物的水平进行分析，研究人员就能够以80%-90%的准确率来预测个体肥胖的状况。更有意思的是，代谢产物的改变并不总是会与个体是否真的肥胖相对应，也就是说，一个人即便很瘦，其也存在患某种疾病的风险，这对于临床医生有效预测患者的疾病风险或许非常重要。

本文研究还揭示了研究者所使用的新技术如何扩展科学家们考虑疾病的方式，代替了对单一代谢产物或生物标志物来预测疾病的观点，如今研究人员会将多种参数进行结合来分析疾病的状态。比如，研究人员还会对参与者进行基因组的测序，他们发现，遗传因素或许并不能很好地预测与肥胖相关的健康状况。

下一步研究人员希望能利用这些工具来研究其它代谢性疾病，最后研究者Telenti说道，如今我们发现了肥胖的特征，但通过不同的实验和机器学习方法，我们还能够发现更多针对糖尿病和肝脏脂肪变性扥该疾病的靶向生物标志物。

13. APL Bioengineering：高水平的黏着斑蛋白有助让衰老的心脏保持年轻

doi:10.1063/1.5019592.



随着年龄的增长，我们的细胞会逐渐失去它们的形状，从而导致我们在衰老时经历的许多影响。这给心脏带来了特殊的问题，在那里，衰老会破坏让血液在全身流动的心肌细胞内的蛋白网络。

在一项新的研究中，关于心肌如何在果蝇中保持其形状的新发现揭示了心脏功能、代谢和长寿之间存在的至关重要的关系。来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员发现，维持高水平的黏着斑蛋白（vinculin）---一种让心肌细胞彼此粘在一起的蛋白---为果蝇带来健康益处。这项新的研究证实经过培养让黏着斑蛋白产生的数量增加50%的的果蝇具有更好的心血管健康，并且它们的平均寿命延长了三分之一。相关研究结果发表在2018年9月的APL Bioengineering期刊上，论文标题为“Preserved cardiac function by vinculin enhances glucose oxidation and extends health- and life-span”。

论文通信作者Adam Engler说，“你可以想象很多人质疑研究果蝇心脏的重要性。但是我们发现，改善这100个左右心脏细胞的功能会对果蝇的代谢产生重大影响。”

黏着斑蛋白在闰盘（intercalated disk）中起着将心肌细胞粘合在一起的作用。随着年龄的增长，心肌细胞产生较少的黏着斑蛋白。黏着斑蛋白将心脏中的收缩性蛋白进行组装，因此当黏着斑蛋白的水平下降时，我们的心跳变得杂乱无章，效率低下。

通过培育出具有互补基因的果蝇，Engler和他的同事们构建出一种启动额外的黏着斑蛋白编码基因拷贝的基因开关。为了确保仅心肌细胞产生这种蛋白，他们使用与被称为“Tinman”的心脏发育基因相同的激活机制。Engler解释道，这个基因得名于“因为没有它就没有心脏。”

虽然典型的果蝇的寿命为大约六个星期，但产生更多黏着斑蛋白的果蝇能够存活九周的时间。此外，具有更多的黏着斑蛋白数量的果蝇更加活跃，能够攀爬它们所在的笼子的壁，这是对果蝇运动能力的测试。

Engler和他的团队感到吃惊的是，心脏功能的改善也有助于这些果蝇保持更健康的代谢。为了衡量这种改善，这些研究人员给这些果蝇喂食了一种特殊形式的葡萄糖，并检测它们如何修饰和使用这种糖。

相比于正常的果蝇，含有更多黏着斑蛋白的果蝇分解更多的葡萄糖。Engler团队得出结论，果蝇心脏中较高的黏着斑蛋白水平能够让其他的器官高效地获得它们在这个分解过程中所需的营养物。

Engler团队希望有朝一日能够看到他们的研究工作有助于为人类开发出一种增加黏着斑蛋白表达的药物解决方案。


14. eLife：微型多肽能够恢复小鼠的心脏功能

DOI: 10.7554/eLife.38319



根据eLife的一项研究，研究人员发现了一种可以恢复小鼠正常心脏功能的微肽分子。这种分子通过防止钙调节失调和心脏重塑起作用，并且可能是治疗心力衰竭的有希望的新基因治疗靶标。

在导致心力衰竭的许多过程中，钙引起的破坏最为突出。钙进出细胞的活动可以使心肌收缩和放松。一种名为SERCA的钙泵控制着钙质的流动，但该分子的作用在心力衰竭中受损，先前研究已经提出增强SERCA的活性可以保持心脏收缩性并治疗心力衰竭。

“我们的实验室最近发现了一种名为Dwarf Open Reading Frame（DWORF）的微肽，它直接与SERCA结合并增强其活性，”美国德克萨斯大学西南医学中心的博士后研究员Catherine Makarewich解释道。 “在这项研究中，我们探索了高水平DWORF的治疗潜力，作为增加SERCA活性和改善心力衰竭心脏收缩性的一种方法。”

该团队之前的工作表明，DWORF通过取代抑制SERCA的分子起作用，称为受磷蛋白（PLN）。为了进一步研究这一点，他们设计小鼠在心脏中具有更高水平的DWORF和/或PLN，然后研究其效果。

他们发现工程小鼠和正常小鼠具有相似的心脏功能和结构，但设计为具有更高水平的DWORF的小鼠显示出增强的钙循环。相反，来自具有较高PLN水平的小鼠的心肌细胞显示相反的并且具有降低的收缩性。在设计为具有高水平DWORF和PLN的小鼠中，完全阻止了过量PLN的不良反应，表明DWORF可以保护其免于其病理活性。

为了进一步研究这个问题，研究小组研究了扩张型心肌病小鼠体内DWORF水平升高的影响 - 这是一种心脏变大且无法正常抽吸的情况。当通过超声心动图研究时，具有心肌病的小鼠在心脏的左心室中具有降低的收缩能力，如较低的射血分数（每次收缩从心室射出的血液量）所示。相比之下，DWORF水平较高的小鼠左心室功能明显改善。完全去除DWORF的小鼠的热功能下降甚至比患有心肌病的正常小鼠更多。

高水平的DWORF还能够有效缓解了小鼠心室扩大室壁变薄和心肌细胞体积增加等发病标志性特征。心脏中瘢痕组织的积聚也是肌病的特征，而在DWORF水平升高的小鼠中可以防止这种情况。总之，结果表明DWORF可以预防小鼠心肌病的功能和结构效应。

“以前恢复SERCA以防止心力衰竭的尝试都没有成功，因为他们专注于提高SERCA本身的水平，”资深作者，西南医学中心干细胞研究教授Eric Olson解释道。 “我们相信DWORF水平的提高可能更为可行，DWORF分子的小尺寸可能使其成为心力衰竭基因治疗药物的有吸引力的候选者。”（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6731603.html



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