《自然》:高血压发病机制研究进展 基障肾钠重吸收增

邓文龙

作者：Richard P. Lifton 来源：《自然》

发布时间：2012-3-5 15:29:38

高血压发病机制研究获进展

美国耶鲁大学来自10个国家的研究人员通过对从美国17个州招募的数十例罕见类型高血压患者进行全基因分析，发现了一种新的高血压发病机制，该机制可调控所有人群的血压。该研究结果于12-1月22日在线发表在《自然》杂志上[Nature.2012-01-22.] ，这一发现可能有助于解释数十亿高血压患者的发病机制。该研究还证明了新型DNA测序方法对发现以前未知致病基因的作用。

研究小组使用全外显子组测序的技术—通过分析所有基因构成的技术来研究一种罕见的遗传性高血压，这种高血压的特点是血液中的钾含量超标。研究人员发现，41个高血压家族中受累患者的两种致病基因均存在基因突变。这两种基因在同一复合体内相互作用，通过降解其它蛋白质发挥作用，而且还协调肾脏内盐重吸收和钾分泌之间的平衡。

耶鲁大学遗传学系主任Richard Lifton, Sterling博士提到，他们一开始并未认识到这些基因在血压调节中发挥作用，但发现如果缺失这些基因，肾脏将不断的对钠进行重吸收，最终引起高血压。

由于每个家族中只有很少患者受此疾病影响，所以无法用传统的测序方法来对这些基因定位，所以以前这些基因突变很难发现。
  
研究发现该疾病患者的所有新发基因突变几乎都发生在一个基因上，而他们的父母却不是这样，这可能与另一个基因变异为显性或隐性有关。本文的第一作者，耶鲁大学的Boyden博士提到，尽管存在一定的复杂性，但通过外显子测序法仍能理想并恰当的解决。下一步的研究将进一步揭示这些突变基因是如何影响肾脏对钠的重吸收的，并希望借此找到防治高血压新干预措施。

同为霍华德•休斯医学研究所研究员的Lifton博士说，“我们已经发现这一复杂机制的所有部分，我们需要进一步研究它们是如何组合在一起发挥作用的。”（来源：医脉通）

更多阅读

《自然》发表论文摘要（英文）

https://www.nature.com/articles/nature10814

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/201211610214288226434.shtm

http://doc.sciencenet.cn/DocInfo.aspx?id=8872



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邓文龙

Google译:

信 | 发布时间：2012年1月22日

kelch-like 3和cullin 3的突变导致高血压和电解质异常

林恩博伊登，Murim Choi[...]Richard P. Lifton

自然 卷 482，第98 - 102 页（2012年2月2日）

抽象
高血压影响10亿人，是心血管疾病的主要可逆风险因素。假性II型（PHAII），罕见孟德尔综合征设有高血压，高钾血症和代谢性酸中毒，已经揭示以前未识别的生理学编排肾重吸收的盐和K之间的平衡+和H +排泄1。在这里，我们使用外显子组测序来鉴定来自41个不相关家族的PHAII患者中kelch样3（KLHL3）或cullin 3（CUL3）的突变。KLHL3突变是隐性或显性突变，而CUL3突变占优势，主要是从头突发。CUL3和含BTB-域KELCH蛋白质如KLHL3是泛素结合至螺旋桨KELCH域基板滞-RING E3连接酶复合物的成分2，3，4，5，6，7，8。优势KLHL3突变聚集在kelch螺旋桨内的短片段中，并且BTB域分别涉及底物9和cullin 5结合。不同的CUL3突变都导致外显子9的跳跃，产生框内缺失。由于显性KLHL3和CUL3突变都是表型隐性功能丧失的KLHL3突变，它们可能会消除KLHL3底物的泛素化。噻嗪类利尿剂可逆转疾病特征，抑制肾脏远端肾单位的Na-Cl协同转运蛋白; KLHL3和CUL3在该位置表达，表明KLHL3和CUL3突变之间的机制联系，Na-Cl重吸收增加和疾病发病机制。这些发现证明外显子组测序在疾病基因鉴定中的实用性，尽管基因座异质性，传播的混合模型和频繁的从头突变的组合复杂性，并且建立KLHL3和CUL3在血压，K +和pH稳态中的基本作用。

https://www.nature.com/articles/nature10814