2018年糖尿病专题盘点 免炎1毒蛋因 老

邓文龙

2018年糖尿病专题盘点

自身免疫致1型, 毒性蛋白质致2型糖尿病  免炎1毒蛋2

2018-12-25 10:53

2018年12月21日 讯 /生物谷BIOON/ --2018年即将过去，年末为大家献上生物谷本年度糖尿病专题盘点，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Nature：利用细胞替换疗法治疗1型糖尿病取得重大进展！胞外基质组分决定着胰腺祖细胞的命运

DOI: 10.1038/s41586-018-0762-2


I型糖尿病是一种自身免疫性疾病，它会破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞。当前的细胞替换疗法旨在利用人多能性干细胞制造出产生胰岛素的β细胞。



在一项新的研究中，来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发现了决定胰腺中未成熟细胞---即胰腺祖细胞（pancreatic progenitor）---命运的信号。他们发现在发育中的胰腺内部，这些胰腺祖细胞是高度迁移性的，它们的命运受到它们的周围环境的影响：接触特定的胞外基质组分决定着它们的最终命运。这一突破性发现将有助于利用干细胞产生的胰岛β细胞治疗1型糖尿病。相关研究结果于2018年11月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors”。论文通讯作者为哥本哈根大学诺和诺德基金会干细胞生物学中心常务董事Henrik Semb教授。论文第一作者为哥本哈根大学的Anant Mamidi和Christy Prawiro。

胞外基质决定着胰腺祖细胞的命运

祖细胞类似于干细胞，这是因为它们能够自我更新和分化为成熟的细胞类型。然而，相比于干细胞，它们的自我更新能力通常是有限的。在器官形成期间，祖细胞的动态行为使得很难研究它们。为了克服这个障碍，这些研究人员将源自人干细胞的胰腺祖细胞接种在散布着不同的基质蛋白的载玻片上。通过这种方法，他们能够研究每个胰腺祖细胞在不影响相邻细胞的情形下如何对它的周围环境作出反应。令人吃惊的是，他们发现不同胞外基质组分之间的相互作用改变胰腺祖细胞内的机械力。这些机械力是由位于细胞外的胞外基质和位于细胞内部的肌动蛋白细胞骨架之间的相互作用产生的。

胰腺祖细胞能够产生胰腺内分泌细胞和胰腺导管细胞（duct cell）。胰腺内分泌细胞包括胰腺中所有产生激素的细胞，比如位于胰岛内部的产生胰岛素的β细胞和产生胰高血糖素的α细胞，而胰腺导管细胞是位于胰腺导管内壁的上皮细胞。在这项新的研究中，这些研究人员发现接触胞外基质层粘连蛋白（laminin）会减少细胞内的机械力，从而指导胰腺祖细胞产生胰腺内分泌细胞。反之，接触纤连蛋白（fibronectin）会增加细胞内的械力，从而促进胰腺祖细胞产生胰腺导管细胞。

利用这种新鉴定出的胰腺祖细胞分化机制

通过详细分析胰腺祖细胞的分化机制，这些研究人员揭示了相应的信号通路的分子细节，这些研究结果对理解体内的胰腺发育具有生理学上的重要作用。Semb解释道，“我们如今能够利用靶向这个新鉴定出的机械信号通路中的特定组分的小分子抑制剂替换大量的根据经验得出的物质，特别是这些物质在当前的细胞分化过程中的作用模式在很大程度上是未知的。”

通过这种新策略，产生胰岛素的β细胞如今能够利用人多能性干细胞更加经济地和可靠地制造出来，以便在未来用于治疗糖尿病。Semb说，“我们的发现开辟了新领域，这是因为它解释了多能性祖细胞在器官形成过程中如何分化为不同的细胞类型。它还为我们提供了在实验室中重建这个分化过程的方法，以便更精确地产生在诸如1型糖尿病和神经退行性疾病之类的严重疾病中丢失或遭受损伤的细胞，用于未来的细胞替换疗法。”
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0762-2
http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6730751



2. Nature Protocols & Nature：科学家阐明肠道菌群和糖尿病发生之间的关联

DOI: 10.1038/s41596-018-0064-z


近日，一项刊登在国际杂志Nature Protocols上的研究报告中，来自厄勒布尔大学等机构的科学家们通过研究花费了10多年开发了一种新方法，该方法能研究肠道菌群代谢如何影响机体的健康；这种方法能用于代谢组学研究，即通过化学分析的方法来解析细胞代谢中数千种分子的详细信息。

2016年发表在Nature杂志上的一篇研究报告中，研究人员就利用这种方法阐明了肠道菌群代谢和糖尿病发生之间的关联；在这种新方法的帮助下，研究人员就能对来自一份血液样本中的的2000种代谢产物进行分析，代谢产物是一种在机体代谢过程中形成的微型分子，包括氨基酸、脂质和糖类分子等。



研究者Tuulia Hyotylainen教授说道，收集数据是进行分析的重要一步，但却并不总是像实际数据分析那样需要那么多时间，而且收集到的大量数据还需要与生物学和医学问题联系起来。这项研究中，研究人员就对其工作方法进行了详细描述，通常情况下，一篇科学论文的方法部分很难被其它研究人员所复制，特别是在具有大量数据的复杂研究中。科学方法和研究结果同样重要，因此利用可靠的方法来得到高质量的数据也是非常重要的。

文章中，研究人员阐明了幼儿机体的代谢如何影响其后期机体对谷蛋白耐受性的影响，在个体婴儿时期通过饮食接触谷蛋白之前，研究人员就能够观察到其机体脂质代谢的变化，相关研究结果或能帮助理解个体机体对谷蛋白耐受的机制，并且开发出新型策略来预防这种疾病发生。

目前研究人员正在调查个体生命早期暴露于多种环境污染物与其患1型糖尿病风险之间的关联；目前研究人员正在尝试寻找可用于诊断多种疾病的特殊生物标志物，同时他们也非常感兴趣研究机体肠道菌群到底会产生哪些代谢产物以及这些代谢产物如何影响机体的代谢能力。

最后研究者Matej Oresic表示，目前我们正在不断改进整个分析链，即从取样到数据分析的过程，这样就能够促进其他研究人员也使用这种方法开展相关研究。


3. Cell：揭示肠道菌群产生的咪唑丙酸导致2型糖尿病机制

Doi:10.1016/j.cell.2018.09.055.



近年来，肠道菌群（gut microbiota）与健康和几种疾病的病情有关。然而，仅少数研究探究了发生变化的肠道菌群是否能够直接影响疾病。

在一项新的研究中，来自瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院的研究人员证实肠道菌群能够影响细胞对胰岛素作出反应的方式，因而能够导致2型糖尿病。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1”。

这些研究人员发现初治（treatment-naïve）的2型糖尿病患者的肠道菌群与组氨酸的不同代谢有关，其中组氨酸主要来源于饮食。这接着导致咪唑丙酸（imidazole propionate）形成。咪唑丙酸破坏细胞对胰岛素作出反应的能力。因此，降低细菌产生的咪唑丙酸数量可能成为一种治疗2型糖尿病患者的新方法。

论文通信作者、哥德堡大学分子医学教授Fredrik Bäckhed说，“咪唑丙酸并不导致所有的2型糖尿病，但是我们提出的一种可行的假设是一部分2型糖尿病患者可能受益于通过改变他们的饮食或改变他们的肠道菌群来降低这种物质的水平。”

这项新的研究包括对从肠道到肝脏的血管中的各种物质进行分析。这些研究人员随后鉴定出2型糖尿病患者中的咪唑丙酸浓度上升了。

通过使用粪便样本，他们也能够证实当添加组氨酸时，2型糖尿病患者的肠道菌群能够产生咪唑丙酸，但在无糖尿病的对照受试者中未发现这种机制。

这项新的研究包括5名2型糖尿病患者和10名无糖尿病对照受试者。随后，这些研究人员在一项涉及649人的大型研究中也证实了这一发现。他们接着研究了咪唑丙酸对葡萄糖代谢的影响，并发现这种分子通过直接激活蛋白p38γ来影响一种之前已知的与代谢相关疾病存在关联的信号通路。

Bäckhed 说，“我们的研究结果清楚地展示了肠道菌群与饮食之间的这种相互作用对我们了解代谢在健康和疾病中的作用是非常重要的。它们还表明，来自不同人的肠道细菌可产生完全不同的物质，这些物质可能在体内具有非常特殊的作用。”


4. Cell：二甲双胍的抗糖尿病作用机制研究取得新进展

DOI:10.1016/j.cell.2018.09.050.


在一项新的研究中，加拿大和英国的研究人员发现一线抗2型糖尿病药物二甲双胍可能如何协助细胞更好地摄取和使用葡萄糖。他们的研究可能也解释了二甲双胍在预防包括癌症在内的多种慢性疾病中存在着的其他潜在有益作用。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Changes of cell biochemical states are revealed in protein homomeric complex dynamics”。

为了证实二甲双胍似乎让细胞表现得好像缺乏必需的矿物质铁，这些研究人员使用一种新方法来同时探测细胞中的所有生化过程如何对一种药物的存在作出反应。他们发现二甲双胍对细胞中的铁分布具有全局影响，导致重要的生化过程发生变化。



让这一发现成为可能的新技术是在论文主要作者、加拿大蒙特利尔大学生物化学教授Stephen Michnick的实验室里开发的。Michnick说，“如果你想知道一种药物或任何其他分子在体内的作用，那么你需要立即研究它在细胞中发生的一切。如今有几种方法能够做到这一点，但我们的称为hdPCA的方法具有执行简单、容易理解、非侵入性和廉价的优点；它几乎可以在任何实验室中完成。”该方法经部署后可快速地预测和确认一种药物如何影响细胞并同时鉴定出当将这种药物引入人体时可能具有的不利因素。

论文第一作者、蒙特利尔大学生物化学家Bram Stynen补充道，“我们选择使用二甲双胍，主要是因为它是一个有趣的测试用例，没有明确的作用机制。二甲双胍对铁稳态（iron homeostasis）的影响是这项研究的成果之一。人们之前已猜测铁代谢和糖尿病之间存在关联，但是没有人曾证实二甲双胍在活细胞中发挥的特异性抗糖尿病作用与铁稳态相关。”英国弗朗西斯-克里克研究所生物化学家Markus Ralser补充道，“这很有意义---葡萄糖代谢很可能是从铁依赖性化学反应中进化出来的---这种化学关系在进化过程中没有消失。”

还需要进一步开展细胞和动物研究，来确定二甲双胍的铁缺乏模拟效果对葡萄糖代谢的重要性，以及如何可能更好地利用这种机制来改善糖尿病治疗。


5. Nat Commun：通过阻断肝脏中特殊RNA沉默蛋白的功能有望抑制肥胖和糖尿病发生

DOI: 10.1038/s41467-018-05870-6



肥胖及其相关疾病，比如2型糖尿病和脂肪肝给全球公共卫生带来了巨大的负担，近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自辛辛那提儿童医学中心的科学家们通过研究发现，阻断小鼠肝脏中RNA沉默蛋白就能够防止小鼠患上肥胖和糖尿病。

这项研究中，研究人员通过遗传工程化剔除了小鼠肝脏中名为Ago2（Argonaute 2）的蛋白质，Ago2能够控制细胞中RNA的沉默机制，从而影响机体的能量代谢；当Ago2对肝脏中的RNA沉默后，其就会减缓小鼠机体的代谢以及肝脏对高脂肪饮食的处理能力。当研究者剔除了小鼠肝脏中的Ago2后他们发现，这并不会给小鼠带来毒性作用，但却会稳定小鼠机体的能量代谢，这就能够有效帮助抑制机体肥胖，并且有效预防小鼠患上糖尿病和脂肪肝等疾病，这些疾病会损害帮助机体有效排出有毒物质的重要器官的功能。

研究者Takahisa Nakamura博士说道，尽管这是一项基础科学研究，但我们认为这对于未来在临床中治疗多种慢性代谢性疾病具有重要的转化价值，比如糖尿病、脂肪肝和其它肥胖相关的疾病等，同时也能够帮助研究人员寻找潜在的新型治疗手段，帮助改变肥胖患者机体中的能量平衡并且帮助调节相关疾病的发展进程。

研究者表示，本文研究尚处于初级阶段，相关研究结果仍然需要再实验室模型中进行额外的研究和验证，并且开发出一种实用的治疗方法来在临床状况下抑制患者机体中的Ago2的功能。当研究人员对肝脏中基因表达水平和其分子靶点进行一系列筛查和分析后，他们鉴别出了Ago2蛋白，通过剔除对肝脏代谢非常关键的特定蛋白质后（比如AMPK），研究者分析了野生型小鼠和遗传修饰小鼠进行高脂肪饮食所产生的变化。

最后研究者Nakamura表示，这项研究中我们鉴别出了Ago2在连接肝脏中蛋白质翻译节点、能量产生和消耗节点以及AMPK活性表现上的关键角色，而这些事件出现干扰或被破坏或许是肥胖及其相关疾病发生的一个共同的特征。


6. Cell Metablism：为什么减重有利于糖尿病的缓解？

最近一项临床试验表明半数的II型糖尿病患者在接受了减重干预疗法之后症状得到了明显的患者，相关结果发表在最近一期的《Cell Metabolism》杂志上。这一结果表明减重能够提高胰腺Beta细胞的功能。由于此前研究认为II型糖尿病患者体内的胰岛Beta细胞出现了不可逆的功能丧失，因此该研究是该领域的一项突破。

“这一发现对于未来的临床研究以及治疗具有深远的影响”，该研究的作者，来自Newcastle大学的Roy Taylor说道：“目前我们对于II型糖尿病患者的早期治疗手段包括药物治疗以及生活方式的改变，而我们的数据则表明通过大幅降低体重能够有助于胰岛细胞功能的康复”。



在这项研究中，作者通过对II性糖尿病患者进行减重干预疗法。一年之后，一半左右的减肥成功的患者都出现了血糖水平好转的趋势。为了探究其中的原因，作者等人检测了相关的代谢因子，例如肝脏脂肪含量，胰腺脂肪含量，甘油三酯血液浓度以及beta细胞功能等等。结果显示，减重效果明显的患者群体上述指标更低。

总之，这些接轨表明体重减轻能够使得II型糖尿病患者的脂肪代谢趋于正常水平，快速的beta细胞缺失则会导致患者难以回到非糖尿病的状态。

“这一发现表明II型糖尿病是可以缓解的，主要原因是胰腺beta细胞的重新分化。对于这一现象背后的机制还需要进一步的研究揭示”，作者们说道。

邓文龙

7. eLife：生命早期接触抗生素就可能改变患1型糖尿病的风险

DOI: 10.7554/eLife.37816



根据一项最新发表在《eLife》上由纽约大学医学院研究人员领导完成的研究，在儿童早期只服用一个疗程的抗生素可能会增加患1型糖尿病的风险。

早期肠道微生物在塑造宿主免疫系统发育过程中发挥着关键作用。研究人员发现生命早期使用一个抗生素疗程（1PAT）会加速雄性NOD老鼠患上1型糖尿病（T1D）。

这个单一的疗程就会对肠道微生物产生深远而持久的影响，导致盲肠、肝和血清代谢物的改变。同时暴露后对回肠、肝的染色质状态及回肠基因表达的扰乱具有性别依赖性，会改变正常的成熟模式。总的信号改变包括控制固有免疫和适应性免疫的特殊基因的改变。

微生物分析显示了四种微生物群，每种都可以加速或者防止T1D的诱发，而在一个网络模型中，这些与回肠基因表达联系在了一起。

因此，这个简化的动物模型揭示了多种研究这种疾病的可能的通路：早期肠道微生物群体的扰乱导致了肠道反应的扰乱，从而加速并促进了T1D的发展。


8. Nat Med：人体临床试验表明维拉帕米能够有效治疗1型糖尿病

doi:10.1038/s41591-018-0089-4



人胰腺中的β细胞产生胰岛素来调节和维持最佳的血糖水平。当人免疫系统攻击β细胞时， 1型糖尿病就会产生。一旦β细胞遭受破坏，人体产生胰岛素的能力下降，导致血糖水平上升，并且让人越来越依赖胰岛素的外部注射。 2014年，美国阿拉巴马大学综合糖尿病研究中心主任Anath Shalev博士及其团队已发现维拉帕米（verapamil）完全逆转动物模型所患的1型糖尿病。基于此，他们想要在人体临床试验中测试这种药物的效果。不过，维拉帕米并不是一种新药。早在30多年前，维拉帕米就已被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗高血压。

如今，在一项新的研究中，Shalev团队首次利用维拉帕米在人体中开展一项随机的双盲的安慰剂对照的临床试验，结果表明维拉帕米是一种安全有效的很有前景的治疗1型糖尿病的药物。这是糖尿病研究领域取得的一个突破性发现。相关研究结果于2018年7月9日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes”。

这项临床试验在1年的时间里监测了24名年龄在18至45岁之间的患者。11名患者（维拉帕米组）接受维拉帕米治疗，13名患者（安慰剂组）接受安慰剂治疗。所有的临床试验参与者在试验开始后的三个月内被诊断为患有1型糖尿病，并且在整个研究期间继续使用规定的胰岛素泵治疗。Shalev团队监测了安慰剂组和维拉帕米组的每日总胰岛素剂量、产生的胰岛素数量、胰岛素产生的百分比变化和血液HbA1C水平。此外，还记录了这些患者经历的低血糖事件次数，并且利用持续性血糖监测系统分析登记的每名患者处于健康血糖范围内的时间百分比。

临床结果表明维拉帕米会增强近期被诊断患有1型糖尿病的成年患者自身的β细胞功能和促进胰岛素分泌，降低注射外部胰岛素的需求和低血糖事件发生的次数。

虽然这项研究专门针对在试验开始后三个月内被诊断出1型糖尿病的成年患者的研究结果，但是Shalev指出还需在未来开展长期研究来确定维拉帕米对1型糖尿病儿童患者和患上这种疾病超过三个月的患者的影响。此外，维拉帕米对2型糖尿病的影响尚未在前瞻性对照临床试验中进行过测试或研究；Shalev说，因此还需要开展研究来探究这种药物对2型糖尿病产生积极影响的潜力。不过，在2型糖尿病小鼠模型和最近的流行病学研究中，维拉帕米的使用与更低的2型糖尿病风险和更好的血糖控制相关联。


9. Nat Materials：一种特殊药片或能代替手术成功治疗糖尿病

DOI: 10.1038/s41563-018-0106-5



在过去10年里，减肥外科医生在开展减肥手术上取得了不断的进步，减肥手术不仅能够帮助有效逆转肥胖，而且还能有效逆转2型糖尿病的发生。尽管个体的生活质量和糖尿病症状得到了显著改善，但寻求接受减肥手术的患者数量仍然很低，这就迫使研究人员开始寻找并开发一种微创型能有效逆转2型糖尿病的新疗法，同时还能为患者提供和减肥手术一样的效益。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Materials上的研究报告中，来自布莱根妇女医院等机构的科学家们通过研究报告了他们进行的临床前试验结果，即给大鼠口服制剂来运输一种特殊物质暂时覆盖肠道组织从而抑制营养物质接触近端肠粘膜，并且避免大鼠在餐后出现血糖飙升的风险。

研究者Jeff Karp表示，我们试图开发一种药片，当患者在饭前服用后可以短暂地包裹肠道组织，从而复制除手术后的效果；在过去几十年里，我们一直在同外科同事一起研究这个想法，并且也开发出了一种能够满足临床需要的重要材料。目前团队成员正在着手开始寻找一种具有适合特性能够吸附在小肠组织上的材料，在随后几个小时内这种材料就会分解，文章中，研究人员选择了一种名为硫糖铝的物质，其被FDA批准用来治疗胃十二指肠溃疡，随后研究人员对这种物质进行改造使其成为一种新型材料能覆盖到肠道内膜上，同时还需要胃酸激活，这种改造后的物质称之为LuCI，其能被制成干粉包裹成胶囊。

这项研究中，研究人员利用工程化的方法开发出了一种具有良好粘附特性的药片，其能够吸附到临床前动物模型的肠道内壁，当摄入几小时后就能发挥分散效应。研究者指出，一旦进入大鼠肠道中，LuCI就能覆盖肠道组织，形成一种薄薄的屏障，并且改变机体餐后的营养接触，并且降低血糖反应；当进食后，血糖水平就会升高，而且会随着时间延续维持较高水平，然而，当大鼠摄入LuCI一小时后其机体对葡萄糖的反应会降低47%，而且这种效应是短暂的，当摄入3小时候，这种效应就会完全消失。

目前研究人员正在调查短期和长期使用LuCI对糖尿病和肥胖啮齿类动物模型所产生的效应，研究者还计划推进一些试点研究来阐明，LuCI能够运输一些药物，包括一些能直接作用于胃肠道的蛋白质等。最后研究者Tavakkoli说道，如今胃旁路手术是世界上研究最多且最好的外科手术之一，而且我们都知道其能给机体带来诸多健康益处，包括血压、睡眠呼吸暂停症、特定类型癌症等，同时胃旁路手术也是一种快速，并不依赖于体重的糖尿病治疗手段，然而开发出一种能够模拟手术效果的短暂涂层材料或许对于患者和医疗护理者而言都是一笔非常宝贵的财富。

10. Cell：重磅！科学家有望利用维生素D来治疗糖尿病

DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.013

据美国CDC数据显示，如今在美国有2700多万2型糖尿病患者，随着人口老龄化的增加及过重和肥胖人群比例的不断增加，2型糖尿病患者的数量还会一直增加。近日一项刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究开发了一种潜在的方法，通过保护机体胰腺中的β细胞来有效治疗糖尿病，胰腺中的β细胞能够产生、储存并且释放胰岛素，当其功能失调时就无法制造胰岛素来控制机体的血糖水平，从而就会有害机体健康，甚至会诱发个体死亡。



文章中，研究人员利用维生素D实现了他们治疗糖尿病的目标，他们对细胞模型和小鼠模型进行研究发现，维生素D能够有效治疗机体中损伤的β细胞，同时本文研究还提出了关于基因调节的新见解，或能用来开发治疗诸如癌症等其它疾病的新型疗法。利用来自胚胎干细胞中的β细胞，研究人员鉴别出了一种名为iBRD9的化合物，该化合物能够增强维生素D受体的激活，当其与维生素D结合时就能改善β细胞的存活率。

研究人员进行了一项筛选试验来寻找能改善培养皿中β细胞存活率的特殊化合物，随后他们在糖尿病小鼠模型中检测了化合物iBRD9和结合维生素D的作用效果，结果表明，新型疗法组合能够将动物模型体内的葡萄糖水平调节至正常水平。研究者Zong Wei博士表示，开始研究时我们试图阐明维生素D在β细胞中所扮演的关键角色，对糖尿病患者的流行病学调查数据显示，血液中高水平的维生素D或与低风险的糖尿病直接相关，但我们并不清楚其背后所涉及的分子机制，我们很难单独使用维生素来保护β细胞免受伤害，如今我们已经想到方法如何利用上述关联来进行相关研究了。

维生素D和糖尿病风险之间的关联背后所涉及的分子机制实际上与基因转录有关，即基因如何转录成为蛋白质，当将化合物iBRD9与维生素D相结合后就能特殊基因的表达水平要比疾病细胞中更多一些；研究者Michael Downes说道，激活维生素D受体的表达或能诱发基因的抗炎性功能，从而帮助细胞在压力状况下存活，而利用在实验室中开发的特殊筛选系统，我们就能鉴别出关键的关节来促进维生素D通路的超级激活。

本文研究发现将会对科学家们后期的研究产生深远的影响，研究者所鉴别出的特殊机制或能转化成为临床中开发新型疗法的药物靶点。最后研究者Ruth Yu补充道，本文研究中我们对糖尿病进行了研究，因为我们发现了一种关键的受体能帮助我们开发出任何疗法来增强维生素D的效应。尽管研究人员当前使用的新型化合物似乎不会引发小鼠模型出现任何副作用，但在该疗法进入临床之前研究人员还需要进行更为深入的研究。

11. Cell Metabolism：科学家发现两种荷尔蒙可以预防糖尿病和肥胖！

DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.015



UCLA的科学家们已经开发出了一种新技术可以寻找那些影响器官和组织 互相交流的荷尔蒙。这种新技术促使他们找到了在2型糖尿病、肥胖和心血管疾病中发挥关键作用的天然分子。

尤其是他们发现：1）两种叫做“notum”和“载脂蛋白-5”可以提高身体燃烧脂肪的能力；2）载脂蛋白-5会保护小鼠防止糖尿病进展甚至治愈疾病；3）载脂蛋白-5也会增强肌肉代谢和吸收营养的能力，从而降低肥胖和糖尿病风险。这些发现可以加深科学家们对肥胖背后的机制以及心脏病、糖尿病风险因素的了解。

像肥胖和糖尿病这样的疾病会影响组织和器官之间的相互交流，而UCLA开发的这项技术通过寻找额外的组织-组织交流方式来逆转这种扰乱。

研究人员开发了一种数据驱使的方法来揭示了血液中的荷尔蒙的功能。他们最开始在小鼠身上寻找并研究了荷尔蒙网络。随后他们检测了人类身上的荷尔蒙是否也有相似的功能。研究人员发现人类和小鼠身上的这些荷尔蒙的功能很相似。通过研究糖尿病和心血管疾病患者的这些荷尔蒙功能的改变，研究人员成功找到了组织相互交流以及维持正常交流的新方式。

接下来的研究将探索这些新发现的荷尔蒙如何在人类不相关的组织间进行交流。研究人员将使用这种新方法评估不同人种和不同疾病中的组织-组织相关交流。他们希望这些荷尔蒙可以成为药物开发的基础，尤其是阻止肥胖和2型糖尿病发生的药物。


12. Sci Immunol: T细胞在I型糖尿病炎症反应中的作用

DOI: 10.1126/sciimmunol.eaam6533



在I型糖尿病中，免疫系统会错误地攻击负责产生胰岛素的胰岛细胞，单只患者终生依赖外源性胰岛素注射。而造成胰岛细胞损伤的罪魁祸首则是CD8+T细胞，该类细胞能够识别胰岛细胞表面的蛋白质结构，进而对其进行杀伤。然而，即使对于不能够识别胰岛特异性抗原的CD8+T细胞来说，也可以通过诱发炎症反应而导致胰岛细胞的损伤。然而，研究者们对这群细胞的功能以及背后的机制仍不够了解。

在最近发表在《Science Immunology》杂志上的文章中，来自La Jolla过敏与免疫学研究所的研究者们发现这群T细胞实际上能够抑制抗原特异性CD8+T细胞的活性，从而减轻炎症反应的程度。

这项发现意义重大，因为此前我们认为具有调节免疫活性的T细胞只有Treg细胞，这项新的研究则表明可能存在其它的作用机制。

“我们发现免疫抑制类Treg细胞并没有参与该炎症反应的调节过程”，来自LJI发育免疫学系的教授von Herrath说道：“我们发现许多非抗原特异性的CD8+T细胞行使了上述功能”。

首先，作者建立了小鼠beta细胞损伤模型，同时将不同比例的CD8+T细胞转移到小鼠体内，其中包括杀伤性T细胞以及非抗原特异性T细胞。之后，通过成像的手段观察存活的beta细胞的情况。

结果显示，混有一定比例的非特异性T细胞的小鼠beta细胞损伤的情况以及糖尿病的症状都有所减轻，而且存在明显的剂量相关性。

这些非特异性免疫抑制性CD8+T细胞的作用机制目前并不清楚，其中一个可能性是他们能够限制抗原特异性CD8+T细胞与beta细胞的接触以及能够干扰前者的杀伤信号。

基于上述结果，作者计划开发基于这类非特异性CD8+T细胞治疗I型糖尿病的疗法。

邓文龙

13. Nature：揭示腹部脂肪促进2型糖尿病产生之谜

DOI：10.1038/nature26138



腹部深处的脂肪要比身体其他地方的脂肪更多地增加胰岛素抵抗性和2型糖尿病的风险。 人们已知当腹部脂肪产生炎症时，它会变得危险，但是人们很难确定是什么引起这种炎症。

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员揭示出导致这种神秘炎症的至少一种罪魁祸首来自肝脏。他们发现在肥胖小鼠中，肝脏增加一种被称作DPP4的酶的产生。这种酶通过血液进入腹部脂肪。一旦进入腹部的脂肪组织，DPP4协助激活炎性细胞。相关研究结果于2018年3月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。论文通信作者为哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科医生学会医学教授Ira Tabas博士和哥伦比亚大学医学科学助理教授Lale Ozcan博士。论文第一作者为哥伦比亚大学医学中心研究员Devram Ghorpade博士。

好消息是正如这些研究人员在小鼠中证实的那样，这种炎症能够通过关闭肝脏中的DPP4产生来加以缓解。即便这些小鼠仍然肥胖，缓解腹部脂肪中的炎症可改善它们的胰岛素抵抗性---2型糖尿病的核心问题。此外，未发表的数据表明这种通路也存在于人体中。

当前的DPP4抑制剂并不降低脂肪组织中的炎症或改善胰岛素抵抗性

许多2型糖尿病患者口服DPP4抑制剂（被称作gliptin）来协助控制他们的疾病。这些药物通过阻止DPP4干扰一种刺激胰岛素产生的激素来降低血糖。但是这些研究人员令人吃惊地发现这些药物对肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症没有影响。

Tabas说，“gliptin抑制血液中的DPP4，因此它们在理论上应该阻止脂肪组织中的炎症，但是我们在我们的研究中没有发现这一点。”

Tabas认为gliptin存在这种不足之处的原因可能与它们在肠道和肝脏中的作用有关。 “DPP4抑制剂通过抑制肠道中的DPP4来降低血糖。但是我们有证据表明肠道中的DPP4抑制剂最终也会促进脂肪组织中的炎症。这会抵消当这些药物到达脂肪组织中的被称作巨噬细胞的炎性细胞时它们可能具有的抗炎作用。”

当这些研究人员选择性阻断肝细胞内的DPP4产生时，他们能够降低脂肪组织中的炎症，改善胰岛素抵抗性，同时降低血糖。

这些发现提示着如果将DPP4抑制剂重定向到肝细胞中并远离肠道，那么它们可能更加有效。

将DPP4抑制剂直接运送到肝脏中

在理论上，当前的DPP4抑制剂可能通过将它们包装到被运送到肝脏的纳米颗粒中而被重定向。然而，这些研究人员正在研究一种使用小干扰RNA（siRNA）的替代方法来关闭肝细胞中的DPP4。Tabas说，为了确保siRNA达到合适的靶标，可将它们附着在对肝细胞有特异性亲和力的某些糖分子上。

一种补充的方法是在腹部脂肪组织中阻断巨噬细胞的DPP4活性。Tabas说，“从我们的研究中，我们知道DPP4与这些细胞表面上的一种分子相互作用，从而促进炎症产生。如果我们能够阻止这种相互作用，那么我们可能能够阻止这种酶引起的炎症和胰岛素抵抗性。”


14. Cell：重磅！科学家揭示诱发2型糖尿病的分子机制 毒性蛋白质在作怪！

DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.026



全球几乎有5亿人都患有2型糖尿病，然而尽管这种疾病的影响很大，然而研究人员并不清楚该病的具体发病原因，当前科学界认为有两个关键的致病过程，即胰岛素耐受性和β细胞的破坏，前者是细胞产生了多种方法来关闭胰岛素信号，而后者则是胰腺中产生胰岛素的β细胞被破坏了；目前研究人员并不清楚上述两种过程所涉及的分子机制。

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自怀特黑德研究所的研究人员通过研究发现了一种异常的蛋白质沉积物或许会在β细胞中积累扰乱其正常功能，这些蛋白质类似于诸如阿尔兹海默病等神经变性疾病中出现的蛋白质；文章中，研究人员阐明了名为Ste24关键蛋白的功能，该蛋白能够帮助疏通细胞器，促进蛋白质在不同细胞器间穿梭，研究人员认为，这种疏通作用或许能够有效降低或抑制损伤β细胞的蛋白质在细胞中进行积累。

研究者Can Kayatekin表示，我们开发出了一种新型平台来识别潜在的遗传性和药物靶点，这或能帮助有效中和患者机体中积累的毒性蛋白，利用该平台进行的初期研究中，我们发现了Ste24靶点，这或将为我们理解2型糖尿病的蛋白质毒性机制提供新的思路和希望。除了能够产生降血糖的胰岛素外，β细胞还能产生名为IAPP的特殊蛋白质（human islet amyloid polypeptide，人体胰岛类淀粉多胜肽），随着这两种蛋白质在细胞内成熟，其就会捆绑在一起并在相同的小泡中释放，然而Iapp处于淀粉蛋白形态，其更易于形成较大的聚集块，从而更容易在细胞内外堆积。

随着机体对胰岛素需求的增加，机体就需要获得较多的IAPP，一旦机体制造过多的IAPP，这些蛋白质就更易于积累，因此，当机体制造过多IAPP时，其就会开始毒害β细胞。为了深入研究IAPP产生和聚集的分子机制，研究者Kayatekin通过研究开发出了一种携带6个串联拷贝Iapp的酵母模型，在大多数神经变性和蛋白质聚集疾病中，研究人员都更倾向于研究较小的低聚体，其更容易在细胞中分散并引发细胞毒性。

在Iapp毒性模型的帮助下，研究人员利用遗传性技术鉴别出了能够增强或改善Iapp聚集效应的特殊酵母蛋白，随后研究者发现了名为Ste24的蛋白质，而且值得注意的是，Ste24在进化上具有高度保守性，以至于人类机体的ZMPSTE24蛋白质版本能够替代酵母，随后研究者们开始阐明人类体内蛋白质的天然变异如何影响其疏通空能，通过对ZMPSTE24的不同突变体进行研究，研究者发现了功能受到损伤的蛋白质版本，早期研究结果表明，相比其它疾病而言，某些缺失功能的突变体更容易在2型糖尿病中出现，这或许就提示了诱发2型糖尿病的原因。

最后研究者表示，后期还需要更为深入的研究来阐明Ste24、Iapp毒性及2型糖尿病发病之间的关联，研究人员还希望，创新性的酵母模型能够作为一种强大的工具来阐明诱发2型糖尿病的具体分子机制和原因。
https://www.cell.com/cell/fullte ... 03%3Fshowall%3Dtrue
http://news.bioon.com/article/6718769.html


15. Science：重磅！我国科学家证实高纤维膳食可改善2型糖尿病患者的健康

DOI:10.1126/science.aao5774



根据一项开创性的高纤维膳食研究，在2型糖尿病患者中，利用富含多种纤维的膳食促进特定的一组肠道细菌生长会导致更好的血糖控制、更大的体重减轻和更好的脂质水平。这一发现可能很快会改善对2型糖尿病的治疗。这项研究是来自中国上海交通大学、上海市松江区泗泾医院、上海市松江区泗泾镇社区卫生服务中心、江苏省启东市人民医院和陆军军医大学（第三军医大学）的研究人员开展的。相关研究结果发表在2018年3月9日的Science期刊上，论文标题为“Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes”。论文通信作者为上海交通大学附属第一人民医院内分泌科主任、糖尿病研究室主任、主任医师、内科学教授、博士研究生导师彭永德（Yongde Peng）医学博士；上海交通大学生命科学技术学院副院长赵立平（Liping Zhao）教授；上海交通大学微生物代谢国家重点实验室张晨虹（Chenhong Zhang）博士。

这项已开展6年的研究提供证据来证实吃更多的合适的膳食纤维可能让肠道菌群或者说让胃肠道中的细菌生态系统重新恢复平衡，这有助于消化食物并且对人体的整体健康是比较重要的。
赵立平教授说，“我们的研究为靶向这组肠道细菌的膳食纤维可能最终成为你的饮食和你的治疗方法中的一个重要组成部分奠定基础和提供了可能性。”

2型糖尿病是最常见的衰弱性疾病之一。当胰腺产生过少的胰岛素---一种协助葡萄糖进入细胞中用作能量的激素---或者身体不能很好地使用胰岛素时，这种疾病就会产生。

在肠道中，许多细菌分解碳水化合物，如膳食纤维，并产生短链脂肪酸，这些短链脂肪酸滋养着我们的肠壁细胞，减少炎症并且有助于控制食欲。短链脂肪酸缺乏与2型糖尿病和其他疾病存在关联。根据赵立平教授的说法，许多临床研究也表明增加膳食纤维摄入可缓解2型糖尿病，但是由于缺乏对其中的作用机制的理解，它的效果会有所不同。

在这项在中国完成的研究中，赵立平教授、彭永德教授及其团队将2型糖尿病患者随机分为两组：对照组和治疗组。对照组接受标准的患者教育和饮食建议。治疗组被给予大量的多种类型的膳食纤维，同时摄入类似的饮食用于提供能量和主要的营养物。这两组患者均服用药物阿卡波糖（acarbose）来协助控制血糖。

高纤维膳食包括全谷物、富含膳食纤维和益生菌的中国传统药膳，它们促进产生短链脂肪酸的肠道细菌生长。在12周后，摄入高纤维膳食的患者的3个月平均血糖水平发生更大的下降，他们的空腹血糖水平也下降得更快，而且他们失去了更多的体重。

令人吃惊的是，在利用下一代测序鉴定出的141种产生短链脂肪酸的肠道细菌菌株中，摄入更多的纤维仅促进15种肠道细菌菌株的生长，因而可能是改善健康状况的关键驱动因素。在高纤维膳食的促进下，它们提高短链脂肪酸丁酸和乙酸的水平，从而成为肠道中的优势菌株。这些短链脂肪酸创造一个温和的酸性肠道环境。

这些酸创造了一个弱酸性的肠道环境，这会降低有害细菌群体的数量，并导致胰岛素产量增加和更好的血糖控制。

这项研究为建立健康的肠道菌群作为一种预防和控制2型糖尿病的新型营养方法奠定基础。


16. Nature：重磅！科学家有望开发出治疗糖尿病和肥胖的新型药物！

DOI: 10.1038/nature25773



近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自澳洲莫纳斯大学的研究人员通过研究阐明了主要糖尿病和肥胖药物靶点的大部分区域是如何被激活的，相关研究或为后期科学家们开发治疗疾病的新型疗法提供新的希望和思路。

文章中研究人员在名为GLP-1R的关键药物靶点中鉴别出特殊的区域，该区域对于天然激素和潜在的药物会产生不同的反应，从而就会引发临床前疾病模型机体出现差别效应；研究者Denise Wootten说道，相关研究就能帮助我们改变潜在的新药来捕获信号通路中的有益差别，从而或能更好地治疗疾病。

糖尿病是一种广泛的慢性疾病，其会诱发机体器官衰竭和死亡，该疾病在全球范围内影响着大约10%的人群，而且随着人群肥胖率的不断增加，糖尿病的发病率也在不断上升，在澳大利亚，其土著居民和托雷斯海峡岛居民的糖尿病发生率也很高。诸如艾塞那肽和利拉鲁肽等常见的糖尿病药物常常能通过GLP-1R受体，模拟受体的天然激素来发挥作用，而靶向作用GLP-1Rs的药物常常也被批准用来治疗肥胖，并在临床试验中用来治疗神经变性疾病，包括阿尔兹海默病和帕金森疾病等。

然而，截止到目前为止，研究人员并没有阐明这些药物和受体之间相互作用的具体过程；研究者Sexton表示，这些药物常常能通过GLP-1R受体来表现出不同的作用机制，而这些差异也会导致不同的治疗效应；最近研究人员发现的药物艾塞那肽的类似物—艾塞那肽-P5（exendin-P5）就是其中一种激动剂，相比被批准的GLP-1R药物而言，其能以不同的方式与受体进行相互作用。

最近研究人员发现，艾塞那肽-P5能够降低糖尿病动物模型机体中的血糖水平，其或许能以一种截然不同的作用模式来更好地控制患者机体的血糖，从而更好地治疗患者；当然后期研究人员还需要进行更为深入的研究来寻找糖尿病和肥胖症的新型疗法。

邓文龙

17. Cell Metab：研究揭秘2型糖尿病患者不能正常分泌胰岛素的原因！

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.12.017



在一项新研究中，来自乌普萨拉大学与隆德大学的研究人员展示了为什么2型糖尿病人不能正常分泌胰岛素。这项研究于近日发表在《Cell Metabolism》上。

2型糖尿病是全球的主要公共卫生问题，全球已经有超过4亿人患该疾病。生活习惯和遗传因素都会导致患该疾病。该疾病的主要问题是降血糖的胰岛素分泌不足，胰岛素由胰腺中的beta细胞产生并分泌到血液中。一个由乌普萨拉大学Sebastian Barg领导的研究团队现在发现这是由于胰岛素包装并输送到beta细胞外的过程被抑制。当含有胰岛素的小泡与细胞膜融合时，胰岛素会被分泌并进入血液中。为了达到这个目的，每个小泡都必须先到细胞膜组装成胰岛素分泌体，此后胰岛素才能被分泌发挥效应。

通过比较正常人和2型糖尿病患者的beta细胞，研究人员发现2型糖尿病患者的问题在于小泡没办法粘附到细胞膜上。在糖尿病性beta细胞中，新的小泡到达细胞膜的速度非常慢，结果导致新的小泡无法组装成分泌体，因此分泌到血液中的胰岛素含量严重不足。

这项新研究有助于指导开发2型糖尿病的新疗法。


18. Cell Metab：脂肪细胞关键因子可降低糖尿病发生风险

DOI: 10.1016/j.cmet.2017.12.005



最近，来自UCSF的研究者们发现了脂肪细胞中的一类新的生物通路，这一机制或许能够解释为什么肥胖人群更容易患代谢性疾病，例如II型糖尿病等。这一发现最初是在小鼠水平做出的，但人类患者的数据也支持该结论。这一结果将引导我们寻找新的生物标志物，用于诊断代谢性疾病高风险人群，以及及时采取治疗措施以降低肥胖带来的负面影响。

相关结果发表在最近一期的《Cell Metablism》杂志上，作者发现了肥胖症与糖尿病之间的联系或许是源于脂肪细胞控制脂肪纤维化，即脂肪组织中胶原蛋白的堆积以及组织的硬化过程。该过程会伴随着炎症反应的强化以及代谢紊乱的发生。

这一结果是由来自UCSF的副教授Shingo Kajimura做出的，Kajimura此前发现了人类脂肪细胞能够从存储型的白色脂肪向燃烧型的棕色脂肪转化，从而在低温环境下能够产热供能。

此前研究表明棕色脂肪越多的小鼠患肥胖症以及糖尿病的风险就越低。如今，研究者们发现了脂肪细胞中存在的一类新的信号分子，这类分子能够通过全新的机制降低小鼠患上述疾病的风险。该分子叫做GTF2ID1，与将白色脂肪转化为棕色脂肪不同，该分子能够降低脂肪细胞产生胶原蛋白的能力，从而降低脂肪组织纤维化的程度。

小鼠在接受了高脂饮食之后往往会出现肥胖的症状，而研究者们发现通过提高脂肪细胞中上述转录蛋白的表达，能够显著降低脂肪纤维化的程度，以及能够提高葡萄糖代谢的水平。然而，GTFIRD1的缺陷则产生了完全相反的效应，小鼠脂肪组织纤维化程度加重，葡萄糖代谢的通路也受到了阻碍。

基于上述结果，研究者们分析了人类患者的相关样本，检测了脂肪组织中GTF2IRD1的表达水平，结果显示，该蛋白的表达量与纤维化程度存在明显的反向相关性。此外，作者还发现该蛋白表达水平越高，患者的体脂分布就越健康，糖尿病的患病风险也越低。

研究者们称这一发现能够帮助鉴定哪些患者更容易出现脂肪组织纤维化的症状，以及筛选能够靶向GTF2IRD1的药物，通过抵抗纤维化的方式缓解糖尿病的发生风险。


19. Nature：重磅！中国科学家成功解析胰高血糖素受体结构 有望开发出2型糖尿病新型疗法

doi:10.1038/nature25153



B类G蛋白偶联受体（GPCRs）在机体激素稳态中发挥着重要作用，同时其也是多种类型疾病的重要治疗靶点，比如2型糖尿病等代谢性疾病，这些受体包括胞外结构域（ECD）和跨膜结构域（TMD），这两个区域都需要与其同源多肽配体相互作用来调节下游信号转导，由于目前研究人员很难制备出高质量的蛋白质，因此对于科学家们而言，确定B类GPCRs的全长结构目前仍然是一大挑战，同时这也限制了研究人员对受体作用分子机制的理解。

通过内源性配体胰高血糖素激活人类胰高血糖素受体（GCGR）就能够诱发机体在禁食期间从肝脏中释放葡萄糖，这或许就能作为2型糖尿病的潜在治疗靶点；去年来自中国科学院上海药物研究所的研究人员通过研究确定了结合到负变构调制器NNC0640及抑制性抗体mAb1上的GCGR的全长晶体结构，从而首次在高分辨率条件下揭示了B类G蛋白偶联受体的全长清晰图像。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自上海药物研究所的研究人员通过研究确定了GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构，该晶体结构首次展示了B类G蛋白偶联受体在高分辨率下结合其肽类配体的分子细节，同时研究者还意外地发现了控制受体激活的结构复杂特性，从而也扩展了对B类G蛋白偶联受体信号转导过程的理解。

本文研究也为研究人员理解GCGR的激活机制提供了一定线索，最让研究人员激活的发现就是，相比此前确定的非肽类结合结构而言，在肽类结合的GCGR结构中，连接受体ECD和TMD的连接体区域（stalk区域）及首个胞外回路能够在二级结构中发生显著的构象变化，这或许就是受体的ECD和TMD之间相对方位的明显改变，以此来调节肽类的结合以及开启受体的激活。

此外，stalk结构或许还能通过促进受体TMD的构象运动来调节受体的活性，研究者ZHAO Qiang教授表示，这项研究中我们观察到了stalk区域如何在调节受体功能上扮演着关键角色，尽管其仅含有12个氨基酸序列，这是在此前GPCR结构研究中并未发现的，这或许有望帮助我们促进对B类G蛋白偶联受体信号机制的理解。

基于GCGR-NNC1702复合物的结构，研究人员就能利用多种技术来进行一系列功能性研究，比如竞争配体结合、细胞信号转导、分子动态模拟及双电子共振光谱技术等，相关研究结果也能再次确定GCGR的结构，同时也能证实在不同功能状态下受体的构象变化发生机制。最后研究者表示，新型GCGR的结构或能为我们提供最为准确的模板来帮助开发靶向作用GCGR的药物，从而就为开发有效治疗2型糖尿病的新型药物或疗法提供新的思路和希望。（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6731602.html