高分子生物科学:大分子一枚 横扫病毒“千军”? 11病毒有效

王兴

作者：Haritz Sardon

来源：《大分子》

发布时间：2016/6/20 11:21:55

大分子一枚 横扫病毒“千军”？



来自IBM和新加坡IBN（生物工程与纳米科技研究院）的研究团队。从右下角起，顺时针分别为：刘少琼博士、杨川博士、阿什琳·李博士、詹姆斯·赫德里克博士、杨义燕博士、高树君医生。

人类产生以来，始终荣辱与共、不离不弃的“伙伴”中，病毒要算其中之一。这些在严格意义上都不算是生物的小东西，却有着让人们为之色变的威力。

病毒史上“战功赫赫”的一个案例是1918年灾难性的流感大爆发——小小的流感病毒，造成5000万人死亡，相当于当时全球人数的3%。这个数字，超过了两次世界大战和20世纪其他大大小小的战争中死亡的士兵总数。

病毒善变，而且种类繁多。新病毒产生——无药可用——新药物研发——病毒变异。面对这个循环，人类的抗病毒药物总是显得太被动。

最近，IBM和新加坡IBN（生物工程与纳米科技研究院）设计出的一种大分子，有望力挽狂澜——不管病毒怎么“变脸”，它都能稳、准、狠地予以打击。

16-3月17日，国际学术期刊《大分子》（Macromolecules）发表了来自IBM和IBN的论文，从文章标题就可以一窥这个大分子的霸气——广谱抗病毒活性、高选择性、低抗药性。

在体外实验中，这个大分子对11种病毒都有效，也不会引发病毒的抗药性，而且对人体细胞几乎没有毒性。研究者之一、IBN首席科学家杨义燕用“近乎完美”来形容这个大分子到目前为止的表现。

横空出世的英雄

病毒最让对手头疼的一点，就是它的善变。

一般来说，生物的遗传物质会保持稳定，以保证种群的延续。遗传物质发生变异，尤其是关键基因的变异，通常意味着死神的问候。

但是病毒就不一样了。它完完全全依赖于外界生物而存在。请注意，是“存在”，而不是“生存”。因为直到现在，病毒仍被认为是介于生物和非生物之间的“怪物”。

病毒感染了宿主细胞之后，会直接攻陷“司令部”——如果将细胞视为一个军营，细胞核就相当于司令部。在正常的细胞里，司令部里的最高长官DNA发出指令，通过RNA、蛋白质层层下达，直至实现特定的功能。

不幸的是，DNA这位最高长官会因病毒“篡位”而丧失权威，整个细胞的运作都要以病毒的“需要”为转移。原来需要发挥特定作用的细胞，只能机械地生产与病毒遗传物质相同的DNA或RNA，以及病毒所需要的蛋白质。一段遗传物质、一“坨”蛋白质，二者一组装，便产生了新的病毒，继续感染其他细胞。更可怕的是，病毒，其实没有自己的“意志”，它只是重复感染细胞，复制遗传物质，组装、释放新的病毒，再感染细胞，如此循环往复。即便它的遗传物质在复制时出了差错也无所谓。

这种差错，就是让人类头疼不已的变异。

对于病毒个体而言，“变异”几乎没有影响——它不是生物，也就不存在死亡的问题。它只会复制、复制、复制。如果生存环境发生变化，譬如出现了针对某段基因的靶点药物，它的应对策略也很简单——变异。

这让人类与病毒的斗争打得格外艰难。“新病毒出现实在是太快了！”杨义燕感叹说，“从H1N1到H7N9，不到三年半的时间！”这么短的时间，人类能做什么？在实验室研制出疫苗只是第一步，为了保证疫苗安全，药检、动物实验、三期临床试验等繁琐的步骤一步都不可或缺。紧赶慢赶，疫苗终于上市了，可是用不了多长时间，病毒又变异了，新病毒又出现了。病毒一变异，药物就失效。这种变异，人们称之为病毒产生了“抗药性”。

杨义燕等人新设计出的大分子则避其锋芒而行之，它抓住了几种病毒的共性，一旦遇到病毒，就放出三个大招。

首先，拖住敌人。病毒表面有许多带负电荷的区域，大分子上则有带正电荷的基团，通过静电作用，大分子和病毒结合，占领了病毒进攻正常细胞的靶点，从而使之丧失感染正常细胞的能力。而正常体细胞基本不带电，所以不会发生误伤。

再者，保护免疫细胞。多数病毒感染人体的免疫细胞，而大分子上的甘露糖结构可以直接跟免疫细胞表面的受体结合，进而防止病毒入侵。

即便前两步都没能奏效，病毒还是进攻到细胞内部，大分子还有最后一招：中和细胞内部的酸性环境。因为有些病毒需要在酸性条件下才能进行复制，而大分子上的胺基可以中和这种酸性，从而阻止病毒势力扩张。

研究者测试了登革热、疱疹病毒、流感病毒等11种病毒，实验的结果连他们自己都感到惊讶——竟然都有效。更为难得的是，在体外环境下，这个大分子没有表现出毒性，病毒也几乎没有产生抗药性。

“真的很有效！”杨义燕对这个从头合成出来的大分子不吝赞美之词。

对广谱抗病毒药物的“执念”

从事研究工作十几年来，杨义燕走过世界各地的实验室，她发现，基本都是一个实验室只研究一种病毒：“研究乙肝的就不研究丙肝，研究丙肝的也不管其他。”

病毒的威力和善变，让病毒的研究者难以分心，也无法有野心研究更多病毒。这一点，也让杨义燕一直惦记着：要是能有种方法对付多种病毒就好了。

但是，虽然都以“病毒”为名，实际上却千差万别，有的病毒是以DNA为遗传物质，有的是以RNA为遗传物质；有的病毒有囊膜包裹，有的则“裸奔”。这些差异，给药物研发带来了困难。要想把各种病毒用一种药物就“一网打尽”，难度可想而知。

2011年，杨义燕的团队与IBM合作设计出一种抗菌的聚合物，名之曰“忍者”。这种带正电荷的聚合物可以附着在带负电荷的某些细菌表面，并破坏细菌细胞膜，从而一举摧毁细菌。细菌死了，也就无法再进行自我修复，无法产生抗药性。这个设计，被《科学美国人》杂志评为改变世界的十大最具创意的科学发明和技术之一。

后来，杨义燕和她多年的合作者、IBM的科学家詹姆斯·赫德里克在与一位研究病毒的朋友聊天时，突发奇想：为什么不能改造一下这个抗细菌的大分子，让它也能抗病毒呢？

这种设想不是空穴来风，大分子可以通过静电作用非特异性地结合在细菌上，那么，对它进行结构改造，应该也能与病毒结合！

他们以原先的抗菌大分子为模版进行抗病毒测试，边试验边根据病毒结构改进大分子的结构，试验了约几十种大分子，通过计算机模拟，又给大分子武装了新的武器——通过氢键作用结合免疫细胞，防止病毒进入。通过一次次试验和改良，大分子的选择性也不断提高，最后竟达到了3300以上——选择性高，指的是它的有效浓度和产生毒性的浓度相差巨大，也就意味着更高的安全性。如此高的选择性，就连研究团队里对“选择性”很挑剔的病毒学家都惊叹不已。

经历了4年多的研究，杨义燕团队总算大功告成。

在此之前，人们对广谱抗病毒药物的执念就从未停止过。1970年，一个叫做利巴韦林的药物首次被发现，揭开了广谱性抗病毒疗法的帷幕。

2011年，美国麻省理工学院的一个发现令人振奋——他们研发出一种新的广谱抗病毒的方法，对鼻病毒、H1N1、出血热病毒等15种病毒都有效。这个抗病毒的新方法不走寻常路，而且简单粗暴——在被病毒感染的细胞中启动细胞的自杀程序，从而阻止病毒复制。如果整个军营都死了，病毒占领了指挥部又有啥用呢？

当然，这种抗病毒路径的缺陷也显而易见——它只能找到被病毒感染的细胞、并杀死它们，无法防患于未然，而且缺乏对“自己人”的友爱精神。5年过去了，暂时没看到研究者发表更新、更“友善”的方法。

而在眼下，能勉强担得起“广谱抗病毒药物”这个名头的，也只有干扰素家族而已。但是，盛名之下，其实难副，干扰素实际上只对几种病毒有效，更何况，“干扰素”也恰如其名，不光干扰病毒，也干扰人体——它与免疫系统、内分泌系统接触时，会引发严重的负面作用。

与干扰素相比，其他的所谓“特异性”的抗病毒药物就更不完美了。有的是针对某种病毒开发出来、作用于病毒靶点的抑制剂，但它容易导致病毒的耐药性，不仅在开发中耗时、耗钱，还会有些难以预见的副作用。再者就是针对某类病毒的疫苗，它们也存在难以预见的副作用，更何况，对于有的病毒来说，疫苗的开发极为困难。

还有一个不能回避的现实是：许多病毒引发的感染目前都没有特异性药物，如登革热、基孔肯雅热、埃博拉、马堡病毒等。这些致病性病毒的类型和亚型都太多了，而且很容易发生变异，产生新的有抗药性的病毒。

花费上千万乃至上亿元资金，开发一种没有太大前景的药物，这笔买卖，估计搁任何一家制药公司都得掂量掂量。特异性药物的“穷途末路”，也使人们对新的广谱抗病毒药物寄予期望。

等待曙光

关于大分子的未来应用，杨义燕还没来得及考虑太细。

他们正在与世界各地的高校、研究所合作，研究大分子对其他病毒的效果，比如艾滋病毒。最近，IBN开始与中国科学院微生物研究所合作，测试这个大分子对寨卡病毒的作用。

另外，目前已有的结果基本都基于体外试验，还要继续做动物实验以进一步验证大分子的功用。他们通过小鼠的尾静脉注射了大分子，观察到了肝部聚集现象，这个结果让人兴奋——这意味着，大分子可能对乙肝、丙肝等病毒引起的肝部疾病有良好的疗效。

杨义燕说，短期来看，这个大分子可以用来制造抗病毒的湿巾、清洁剂等，可以用来杀灭通过空气或接触传播的病毒，如埃博拉、手足口病病毒等。杨义燕对这个前景很乐观，她认为，如果能找到公司合作，三五年内就能投入应用。

这当然不是大分子的终点，杨义燕更期待看到大分子的体内应用，比如生产新型的抗病毒药物，但这也需要更多的耐心。

与病毒对阵几百年以来，人类的耐心已经屡经磨砺。

早在1801年，英国人詹纳就以“virus”来命名牛痘病毒，但那时“virus”的含义只是“毒素”，人类还没有真正意识到“病毒”意味着什么。

而且，尽管已经意识到了这种比细菌还微小的物种的存在，人类与病毒的较量一直是敌暗我明，并不对等。直到1939年，德国科学家哈尔墨特·鲁斯卡等人用电子显微镜观测了烟叶马赛克病毒，人类这才第一次看到了病毒的模样。显微镜下，这个长径300纳米、横径18纳米的家伙，给人类留下了关于病毒的第一印象。

这中间的100多年里，人类经历了杀死了上亿人的天花病毒，经历了造成5000万人死亡的流感大爆发，也经历了7次霍乱大爆发。

广泛地接种牛痘以对抗天花病毒，是人们对病毒的第一次大规模围剿。如今，曾经猖獗一时的天花病毒只存活于实验室中。这一仗，人类算是打赢了。

但是，随着人类社会的发展，病毒家族的势力也突飞猛进——埃博拉、艾滋、SARS、H1N1、H7N9、寨卡……每一个都来势汹汹。

尽管今日医学如此昌明，但是面对病毒，人类似乎还是显得相当被动——因为病毒实在太善变了，有时人类对付它的“枪炮”还没来得及上膛，它就又变了一副模样，让“枪炮”认不出它。

有了这个堪称“完美”的大分子，人类能期待一个没有病毒的世界吗？杨义燕笑了笑，没有回答这个问题，只是再次表达了对大分子药物的期待。

或者，正如最早一批追踪埃博拉的美国科学家约瑟夫·麦科明克所说：“也许在病毒的世界里，我们才是入侵者。”（来源：中国青年报 李雅娟）

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