自然:细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能 Ga蛋白成孔癌胞裂解死亡

邓文龙

作者：刘志博等 来源：《自然》

发布时间：2020/3/13 21:25:44

科学家首次揭示细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能

20-3月11日，北大化院应用化学系刘志博研究团队和北京生命科学研究所邵峰研究团队共同于《自然》杂志在线刊文，揭示少部分的肿瘤细胞发生焦亡，就足以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

该发现为肿瘤免疫治疗药物研发提供了新的思路，Gasdermin家族蛋白也成为潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物，这类蛋白的激动剂则很有可能成为抗肿瘤药物研发的新方向。

在活体内实现肿瘤选择性的蛋白功能调控，对生命科学研究和临床药物开发都有着非常重要的意义，但目前仍是化学生物学领域长期存在的一项挑战。

该研究工作一方面展现了基于三氟化硼脱硅反应的“双靶向激活”策略效率高、生物正交性好的优势，另一方面揭示了将探针改造为激活剂这一设想在活体蛋白激活上的巨大潜力。

在前期工作中，刘志博实验室发现一类含硼氨基酸探针（18F-硼氨酸）在肿瘤上有显著且特异的摄取，并将其用于临床中脑瘤的早期诊断和精确划界。

在该项研究中，研究人员发现硼氨酸上的三氟化硼基团可直接用于硅烷的脱除反应。在此基础上，研究人员在细胞以及活体水平上构建了苯丙硼氨酸（Phe-BF3）介导的生物正交剪切系统，赋予硼氨酸探针激活功能，并通过“双靶向激活”策略实现了肿瘤选择性的蛋白功能调控。该系统具有普适性，但对于需要在肿瘤细胞内选择性释放的蛋白更具优势，而Gasdermin蛋白就是一个范例。

邵峰实验室近年研究发现Gasdermin家族蛋白是细胞焦亡的执行分子。Gasdermin蛋白在细胞内被激活后，其N端结构域在细胞膜上寡聚成孔，最终导致细胞裂解性死亡，诱导强烈的炎症反应。研究人员将该生物正交系统应用到Gasdermin蛋白后，实现了肿瘤原位且可控性地激活细胞焦亡。进一步研究发现，在肿瘤中引发细胞焦亡可诱导机体高效的抗肿瘤免疫活性，进而清除肿瘤。（来源：中国科学报 崔雪芹）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2079-1

http://paper.sciencenet.cn/htmlp ... 21254139355434.shtm



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邓文龙

细胞焦亡最新研究进展

2017-09-25 20:36

2017年9月25日/生物谷BIOON/---2001年，cookson等首次使用pyroptosis来形容在巨噬细胞中发现caspase-1依赖的细胞死亡方式。细胞焦亡（pyroptosis）的发现并证实是一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。

迄今为止，已经证实弗氏志贺氏杆菌、沙门氏杆菌、李斯特杆菌、绿脓杆菌、弗朗西斯氏菌属、嗜肺性军团杆菌以及叶尔森杆菌均可诱导巨噬细胞产生caspase-1依赖的细胞死亡方式。研究发现，caspase-1依赖的细胞死亡方式不仅存在于单核巨噬细胞系，还存在于树突状细胞等其他细胞中。诱导细胞产生caspase-1依赖细胞死亡的刺激原也不仅局限于病原体，一些非生物性的刺激源，如损伤相关模式分子(danger／damage associated molecularpattern，DAMP)、缺血坏死的产物等也可诱导细胞caspase-1依赖的细胞死亡。

此后，科学家们发现细胞焦亡本质上是由 GSDMD（gasdermin D）蛋白介导的细胞炎性坏死，与多种病理生理过程紧密相关。一旦发生，GSDMD 蛋白的 N - 端高聚并与脂类结合，在细胞膜上形成孔洞，细胞逐渐膨胀至细胞破裂，最终大量细胞内含物如 IL-1β释放，激活强烈的炎症反应。

研究表明，细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展，并发挥重要作用。对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用,为临床防治提供新思路。

Nature：细胞焦亡在肿瘤化疗中发挥重要作用

等

http://news.bioon.com/article/6710531.html