Nat：遗传印迹揭示导致癌症发生的肠道微生物 毒素D损

邓文龙

Nature：遗传印迹揭示导致癌症发生的肠道微生物

2020-02-28 03:39

2020年2月26日 讯 /生物谷BIOON/ --根据最近在《nature》杂志上发表的研究，肠道中常见的一种细菌可能导致肠癌。

这项由来自荷兰，英国和美国的科学家做出的研究结果表明，大肠杆菌释放的毒素会导致肠道内膜细胞发生“独特”的DNA损伤模式。这一结果首次显示出细菌毒素与驱动癌症发展的遗传变化之间的直接联系。

研究小组认为，将来可以通过肠道内膜细胞中检测到这种特定的DNA损伤，可以使医生识别出高风险的患病群体。

每年英国大约有42,000个新的肠癌病例，它仍然是第二大最常见的致死癌症。了解可能导致肠癌的早期诱因可能有助于医生预防其发展，并在最有可能成功治疗的早期阶段对其进行检测。

（图片来源：Hubrecht Institute.）

荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers教授及其团队着重研究了一种产生大肠杆菌毒素（colibactin）的大肠杆菌菌株，与健康人群相比，肠癌患者群体的粪便样本中这种毒素更为常见。由于大肠菌素可能会对实验室中生长的细胞造成DNA损伤，因此他们认为这种毒素可能会对肠道内膜细胞产生同样的作用。

该团队使用了人类肠道类器官（organoid），即在实验室中生长的肠道的微型复制品，并将其暴露于产大肠杆菌素的大肠杆菌中。足总和分析了共培养5个月后类器官中肠道细胞的DNA序列，发现其中的DNA损伤水平相比暴露于不产生colibactin的“常规”大肠杆菌的类器官高达两倍。

研究人员还发现，colibactin引起的DNA损伤具有特殊的模式。

为了确定由细菌引起的DNA损伤是否在肠癌中起作用，研究人员随后分析了来自英国和荷兰的5500多个肿瘤样本的DNA序列。首先，他们检查了3600多种不同癌症类型的荷兰样本中的两个大肠菌素DNA损伤指纹。指纹存在于多种肿瘤中，与其他类型的癌症相比，在肠癌中存在的频率更高。

然后，研究人员改进了对肠道癌肿瘤的研究，并分析了来自英国的2000多种肠癌样本。在这些样品中，colibactin引起的独特DNA损伤出现在4-5％的患者中。然而，尚需进一步研究来阐明毒素在这些情况下可发挥多少作用，以及微生物组的其他成分是否与肠癌的早期阶段有关。

Hubrecht研究所的Grand Challenge共同研究员Hans Clevers教授说：“众所周知，诸如烟草或紫外线之类的东西会引起DNA损伤的特定模式，这些DNA损伤指纹可以告诉我们很多有关过去可能导致癌症的风险的信息。”

研究人员说，进一步寻找肠道损伤细胞中与细菌杆菌素相关的DNA损伤指纹可以用来识别那些具有更高患病风险的群体。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Genetic 'fingerprints' implicate gut bacterium in bowel cancer

原始出处：Pleguezuelos-Manzano C., Puschhof J. et al. 2020. A mutational signature in human colorectal cancer induced by genotoxic pks+ E. coli. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2080-8

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2080-8

http://news.bioon.com/article/6751186.html



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邓文龙

作者：Hans Clevers 来源：《自然》

发布时间：2020/3/8 10:27:24

肠道细菌可导致多种疾病

不要小看细菌，这些肉眼难以看见的微小生物，既可以是天使也可以是恶魔。它们有的有益身体健康，有的则可能具有破坏性的力量。

据《新科学家》报道，如今越来越多的证据表明，一些肠道癌症是由细菌引起的。这种微生物似乎在人类DNA中触发了一种不同类型的突变，而这种突变在结肠癌患者中高达1/10。

“这是我们第一次发现能改变DNA并致癌的细菌。”荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers说。

结肠癌通常被认为是由随机基因突变引起的，吸烟和不健康的饮食习惯，增加了人类患结肠癌的风险。但最近，研究人员认为某些肠道细菌可能是引发突变的“嫌犯”，其中包括一种大肠杆菌，它能产生破坏人类DNA的物质。

这种被称为pks+大肠杆菌的菌株在结肠癌患者的粪便中更为常见，但它究竟是导致肿瘤的根源，还是患癌的人体环境更适合其生长,目前尚不清楚。

为了解决上述问题，日前，Clevers和研究团队将pks+大肠杆菌注射到人类肠道（在体外培养的类器官）细胞中。他们发现，这种微生物触发了不同的DNA损伤模式：在DNA编码的4个“字母”（A、T、C、G）中，突变发生在特定的两个字母组合上。

研究小组随后回顾了此前的两项研究，在这两项研究中，近6000个肿瘤的基因（主要来自结肠）被测序。5%到10%的结肠癌患者有相同的突变模式，但在其他类型的肿瘤患者中则没有发现。“我们认为，这一发现有力证明了这些细菌确实是引发结肠癌的原因。”Clevers说。

美国约翰斯·霍普金斯大学的Cynthia Sears说：“我不认为这是决定性因素，但该研究无疑是一个巨大进步。”

Clevers表示，如果上述研究结果得到证实，人们可以通过服用抗生素来清除致癌细菌，然后用含有安全有益大肠杆菌菌株的益生菌胶囊，阻止危险菌株死灰复燃。

而在另一项研究中，研究人员发现，缺乏某些细菌或导致一种不同的疾病——溃疡性结肠炎。一旦患上这种疾病，人体免疫系统似乎会攻击肠道，导致炎症。

斯坦福大学的Aida Habtezion和同事发现，患有这种疾病的人，肠道菌落的多样性较低，粪便中缺乏二次胆汁酸这类特殊的生化物质。而这些化合物正是由溃疡性结肠炎患者缺乏的一种细菌所分泌的。

Habtezion研究小组将胆汁酸注射给患有类似溃疡性结肠炎的小鼠，发现其肠道炎症有所缓解。

该研究小组已经开始对15名溃疡性结肠炎患者进行临床试验，观察胆汁酸是否同样能减轻人类患者的症状。试验结果将于明年公布。

此前胆汁酸已经被用作治疗肝病的口服药物，因此该研究能够迅速进入人体试验阶段。然而，为了使胆汁酸发挥最佳效果，Habetzion认为它应该作为灌肠剂，以灌肠方式进入结肠。（来源：中国科学报 徐锐）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2080-8

https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.01.021

http://paper.sciencenet.cn/htmlp ... 17471236655270.shtm