临床医生从脑部到脚趾，追踪这种病毒凶猛地横行于全身

邓文龙

新冠病毒如何杀死患者？临床医生从脑部到脚趾，追踪这种病毒凶猛地横行于全身

2020-06-01 16:38

2020年6月1日讯/生物谷BIOON/---最近一天，在一个有20个床位的重症监护室（ICU）里，美国杜兰大学医学院肺科和重症监护医师Joshua Denson查房时，对两名癫痫患者、很多出现呼吸衰竭的患者和肾脏出现了危险滑坡的其他人进行了评估。几天前，他的查房被打断了，因为他的团队试图抢救一名心脏已停止跳动的年轻女子，但失败了。Denson说，这些人都有一个共同点。“他们都是COVID-19阳性。”

随着全球范围内COVID-19确诊病例数超过600万，死亡人数超过36万，临床医生和病理学家们正在努力了解新型冠状病毒SARS-CoV-2对人体造成的损害。他们意识到，虽然肺部是原爆点（ground zero），但它的影响范围可以延伸到许多器官，包括心脏和血管、肾脏、肠道和大脑。

耶鲁大学医学院附属耶鲁纽黑文医院心脏病学家Harlan Krumholz说，“[这种疾病]几乎可以攻击身体里的任何东西，造成毁灭性的后果。它的凶猛程度让人震惊和窒息。”Krumholz正在领导收集COVID-19临床数据的工作。


理解这种猖獗的情况可能帮助前线的医生们治疗那些陷入绝望、有时神秘生病的感染者。一种危险的、新观察到的血液凝结倾向是否会将一些轻度病例转化为危及生命的急症？导致重症病例的过度免疫反应是否意味着使用免疫抑制药物治疗可能有帮助？是什么原因导致一些医生报告的患者血氧低得惊人，但却没有气喘？美国宾夕法尼亚大学医院肺科重症医学家Nilam Mangalmurti说，“当我们开始思考治疗方法时，采取系统的方法可能是有益的。”

以下是对这种病毒如何攻击全身细胞的快速发展的理解，尤其是在大约5%的重症患者中。尽管每周都有1000多篇论文发表在期刊和预印本服务器上，但由于这种病毒的作用与人类从未见过的病原体一样，我们仍无法获得清晰的了解。如果没有现在才开始进行的更大规模的前瞻性对照研究，科学家们必须从小型研究和病例报告中获取信息，而这些小型研究和病例报告往往以惊人的速度发表，而且还没有经过同行评审。在美国拉什大学医学中心治疗COVID-19患者的肝移植医生Nancy Reau说，“随着这一现象的发展，我们需要保持一个非常开放的心态。我们仍然在学习中。”

感染开始

当一个感染者排出带有病毒的飞沫，而其他人吸入这些飞沫时，SARS-CoV-2病毒就会进入鼻子和喉咙。根据韦尔科姆基金会桑格研究所和其他地方的科学家们发表在预印本服务器上的文章，这种病毒在鼻腔内膜中找到了一个受欢迎的家。他们发现，那里的细胞富含一种叫做血管紧张素转换酶2（ACE2）的细胞表面受体。在整个身体内，ACE2的存在---通常有助于调节血压---意味着组织容易受到感染，这是因为这种病毒需要这种受体才能进入细胞。一旦进入细胞内，病毒就会劫持细胞中的分子机器，制造无数个自我的拷贝，从而侵入新的细胞。

随着这种病毒的增殖，受感染者可能会脱落大量的病毒，尤其是在最初的一周左右。这时可能没有任何症状。或者这种病毒的新受害者可能会出现发烧、干咳、喉咙痛、嗅觉和味觉减退、头部和身体疼痛等症状。

如果免疫系统在这个初始阶段没有击退SARS-CoV-2，那么这种病毒就会沿着气管向下攻击肺部，在那里它可以变成致命性的。肺部呼吸树（respiratory tree）上较细、较远的分支为称为肺泡的小气囊，每个气囊内都有一层也富含ACE2受体的细胞。

正常情况下，氧气通过肺泡进入毛细血管，即气囊旁的小血管，然后将氧气输送到身体其他部位。但当免疫系统与入侵者交战时，这种战斗本身就会破坏这种健康的氧气输送。前线白细胞释放称为趋化因子的炎症分子，这反过来又会召唤更多的免疫细胞来靶向并杀死受到病毒感染的细胞，这会留下液体和死细胞的混合物--脓液（pus）。这就是肺炎的基本病理，其相应的症状是：咳嗽、发烧和快速、浅呼吸。有些COVID-19患者可以恢复，有时只需通过鼻套管吸入氧气就能恢复。

但也有一些患者病情恶化，往往是突然恶化，从而发展成一种称为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的疾病。他们的血液中的氧含量骤降，呼吸变得更加困难。在X射线和计算机断层（CT）扫描中，他们的肺部里充满了白色的阴影，而这些阴影本该是黑色的（空气）。通常情况下，这些患者最后都要靠呼吸机来维持生命。很多人都死了。尸检结果显示，他们的肺泡里塞满了液体、白细胞、粘液和被破坏的肺细胞的残余物。

入侵者的影响

在严重的情况下，SARS-CoV-2病毒会在肺部着陆，并能对肺部造成深刻的伤害。但这种病毒，或身体对它的反应，可以伤害许多其他器官。科学家们刚刚开始探究这种伤害的范围和性质。

对大脑而言，一些COVID-19患者出现中风、癫痫、意识混乱和脑炎，医生正在试图了解哪些症状是由这种病毒直接引起的。对眼睛而言，结膜炎多见于病情最重的患者。对鼻子而言，有些患者会失去嗅觉。科学家们推测，病毒可能会沿着鼻子的神经末梢向上移动，损害细胞。对肺部而言，横断面显示免疫细胞挤满了发炎的肺泡，也就是气囊，在这种病毒的攻击下，气囊的壁会破裂，减少了对氧气的吸收。患者会咳嗽，发烧，呼吸困难。对心脏和血管而言，这种病毒通过与细胞表面上的ACE2受体结合，进入细胞（可能包括位于血管内膜的细胞）。这种病毒感染也会促进血液凝结、心脏病发作和心脏发炎。对肝脏而言，多达一半的住院患者体内的酶水平表明肝脏功能紊乱。免疫系统超速运转，再加上抗病毒的药物，可能是造成肝脏损伤的原因。对肾脏而言，在严重的情况下，肾脏受损是常见的，也使得死亡的可能性更大。这种病毒可能直接攻击肾脏，或者肾衰竭可能是全身事件的一部分，如血压下降。对肠道而言，患者报告和活检数据表明，这种病毒可感染富含ACE2受体的下消化道。约20%以上的患者有腹泻。

一些临床医生猜测，许多重症患者病情恶化的驱动力是免疫系统灾难性的过度反应，即细胞因子风暴，其他病毒感染也会引发这种反应。细胞因子是指导健康免疫反应的化学信号分子，但在细胞因子风暴中，某些细胞因子的水平飙升，远远超过了所需，而且免疫细胞开始攻击健康组织。血管泄漏、血压下降、血凝块形成，灾难性的器官衰竭就会随之而来。

一些研究已表明，在住院的COVID-19患者的血液中，这些炎症诱导的细胞因子水平升高。在美国天普大学医院照料COVID-19患者的肺科医生Jamie Garfield说，“这种疾病的真正发病率和死亡率可能是由对这种病毒的过度炎症反应造成的。”

但其他人并不信服。美国斯坦福大学医学院肺部重症监护医生Joseph Levitt说，“似乎有人很快就把COVID-19与这些高炎症状态相关联在一起。我还没有观察到事情就是这样的令人信服的数据。”

他还担心抑制细胞因子反应的努力会适得其反。几种靶向特定细胞因子的药物正在COVID-19患者中开展临床试验。但Levitt担心这些药物可能会抑制身体对抗这种病毒所需的免疫反应。Levitt说，“我们允许更多的病毒复制是有风险的。”

与此同时，其他科学家们正在将目标锁定在一个完全不同的器官系统---心脏和血管---上，他们说这是导致一些患者病情迅速恶化的原因。

直击心脏

在意大利布雷西亚市，一名53岁的女性走进当地医院的急诊室，她的心电图上有心脏病发作的所有典型症状，包括心电图上的明显征兆，血液中的一种标志物含量很高，这都表明心肌受损。进一步的检查显示心脏肿胀和瘢痕，左心室---通常是心脏的动力室---如此脆弱，以至于只能泵出正常血液量的三分之一。但是，当医生在冠状动脉中注射染料，寻找标志着心脏病发作的血管堵塞时，却没有发现。另一项测试表明了原因：这名女性患有COVID-19。

这种病毒如何攻击心脏和血管是一个谜，但数十篇预印本文章和论文证明，这种损害是常见的。3月25日发表在JAMA Cardiology期刊上的一篇论文记录了在中国武汉416名因COVID-19住院的患者中，有近20%的患者出现了心脏损伤。在另一项在武汉开展的研究中，36名入院的ICU患者中，44%的患者出现心律失常。

这种心脏受损似乎还延伸到了血液本身。据4月10日发表在Thrombosis Research期刊上的一篇论文，在荷兰一家重症监护室的184名COVID-19患者中，38%的患者血液异常凝结，近1/3的患者已经出现了血凝块。血凝块会破裂并停留在肺部，阻塞重要的动脉，这种情况称为肺栓塞，据报道，这种肺栓塞已导致COVID-19患者死亡。动脉中的血凝块也会在大脑中沉积，导致中风。美国哥伦比亚大学医学中心心血管内科研究员Behnood Bikdeli说，许多患者的D-二聚体水平“显著地”很高，其中D-二聚体是血凝块的副产品。

Bikdeli说，“我们看得越多，就越有可能认为血凝块在COVID-19的疾病严重程度和死亡率中起着重要的作用。”

感染也可能导致血管收缩。有报告显示，手指和脚趾缺血---血流减少会导致手指肿胀、疼痛和组织死亡。

在肺部，血管收缩可能有助于解释由COVID-19引起的肺炎中的一种令人费解的现象：有些患者的血氧水平极低，但却没有喘息。有可能是在这种疾病的某些阶段，这种病毒改变了帮助调节血压的激素的微妙平衡，从而使得通往肺部的血管收缩。因此，氧气吸收受阻于收缩的血管，而不是受阻于肺泡堵塞。Levitt说，“一种理论是这种病毒影响了血管生物学，这就是为什么我们看到这些非常低的血氧水平。”

如果 SARS-CoV-2靶向血管，这也可能有助于解释为什么血管预先存在损伤的患者（比如糖尿病患者和高血压患者）面临着更高的严重疾病的风险。最近美国疾控中心（CDC）对美国 14 个州的住院患者的数据进行分析发现，大约有三分之一的人有慢性肺部疾病---几乎有同样多的人有糖尿病，并且有一半的人有预先存在的高血压。

Mangalmurti说，她对宾夕法尼亚大学医院的重症监护室里没有大量的哮喘患者或其他呼吸系统疾病患者感到“震惊”。“让我们非常震惊的是，危险因素似乎与血管相关：糖尿病、肥胖、年龄和高血压。”

科学家们正在努力了解到底是什么原因造成了心血管的损伤。就像鼻子和肺泡一样，这种病毒可能直接攻击心脏和血管中富含ACE2受体的内膜。或者是由于肺部紊乱导致的缺氧，破坏了血管。或者是细胞因子风暴可能像破坏其他器官一样破坏心脏。

Krumholz说，“我们还处于起步阶段。我们真的不明白谁是易感群体，为什么有些人受影响如此严重，为什么它来得如此迅速......以及为什么[对一些人来说]恢复起来如此困难。”

多个战场

全球范围内对肺衰竭患者呼吸机短缺的担忧已经引起了广泛关注。而对另一种设备---透析机---的争夺却并非如此。美国纽约大学朗格尼医学中心神经科医生Jennifer Frontera说，“如果这些人不是死于肺衰竭，而是死于肾衰竭。”她所在的医院已经治疗了数千名COVID-19患者，而且正在制定一个使用不同的机器来支持更多患者的透析方案。需要进行透析的原因可能是富含丰富ACE2受体的肾脏是另一个病毒靶点。

据一篇预印本文章的报道，在武汉市85名住院患者中，有27%的患者出现肾衰竭。另一篇报道称，在中国湖北和四川两省近200名住院的COVID-19患者中，59%的患者尿液中含有蛋白，44%的患者尿液中有血；这均提示着肾脏受损。根据这篇预印本文章的报道，那些有急性肾脏损伤（AKI）的COVID-19患者死亡的可能性是没有急性肾脏损伤的COVID-19患者的5倍以上。

中国科学院苏州生物医学工程与技术研究所神经科学家贾宏博（Hongbo Jia）说，“肺部是主要的战斗区域。但是，有一小部分病毒可能会攻击肾脏。就像在真正的战场上一样，如果两个地方同时受到攻击，那么每个地方都会变得更糟。”

在一项研究中，从来自尸检的肾脏的电子显微照片中发现了SARS-CoV-2病毒颗粒，这表明这种病毒直接攻击肾脏。不过，肾脏损伤也可能是附带伤害。呼吸机会增加肾脏损伤的风险，包括瑞德西韦在内的抗病毒化合物也会增加肾脏损伤的风险，其中目前正在实验性地在COVID-19患者中使用瑞德西韦。细胞因子风暴也会急剧减少流到肾脏的血流量，从而造成经常致命的损伤。而糖尿病等先存疾病也会增加肾脏损伤的几率。美国西北肾脏中心首席医疗官Suzanne Watnick说，“有很多人已经患有慢性肾脏疾病，他们患急性肾脏损伤的风险更高。”

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冲击大脑

COVID-19患者的另一组引人注目的症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera说，在她的医院，神经科医生需要评估5%到10%的冠状病毒患者。但她说，这可能大大低估了那些大脑有问题的人的数量，尤其是因为许多人服用了镇静剂和呼吸机。

Frontera 见过脑炎、癫痫和“交感风暴（sympathetic storm）---交感神经系统的过度反应，导致癫痫样症状，在创伤性脑损伤后最为常见”。一些COVID-19患者会短暂地失去意识。另一些患者则有中风。许多患者报告失去嗅觉。Frontera 和其他人想知道在某些情形下，病毒感染是否会抑制感觉缺氧的脑干反射。这是针对一些患者尽管血氧水平低到危险水平但仍不气喘吁吁的另一种解释。

美国约翰霍普金斯大学医学院重症监护医生Robert Stevens说，ACE2受体存在于神经皮层和脑干中。但目前还不知道在什么情况下SARS-CoV-2病毒会侵入大脑，并与这些受体相互作用。导致2003年严重急性呼吸综合征（SARS）流行病的冠状病毒SARS-CoV--与SARS-CoV-2存在非常密切亲缘关系的病毒--可以侵入神经元，这有时会引起脑炎。4月3日，日本的一个团队在International Journal of Infectious Diseases期刊上发表的一项病例研究报告说，在一名患脑膜炎和脑炎的COVID-19患者的脑脊液中发现了这种新型冠状病毒的痕迹，这提示着它也可以侵入中枢神经系统。

但是其他因素也可能对大脑造成了损害。比如，细胞因子风暴可能导致脑部肿胀，血液过度凝结的倾向可能会引发中风。如今面临的挑战是在工作人员专注于拯救生命的时候，要从猜测转向自信，在诱导呕吐反射或运送患者进行脑部扫描以评估神经系统时都有传播这种病毒的风险。

上个月，美国匹兹堡大学医学中心神经内科医生Sherry Chou开始组建一个全球联盟，目前有50个中心参与，从已经接受护理的患者中获取神经系统数据。早期的目标很简单：确定住院患者的神经系统并发症的患病率，并记录他们的情况。从长远来看，Chou和她的同事们希望收集扫描图、实验室测试和其他数据，以便更好地了解这种病毒对包括大脑在内的神经系统的影响。

Chou推测了一个可能的入侵途径：通过鼻子，然后向上，穿过嗅球--这解释了关于患者失去嗅觉的报告--然后到达大脑。她说，“这是一个听起来不错的理论。我们必须证明这一点。”

Chou补充道，大多数神经系统的症状“是通过同事间的口口相传来报告的。我想没有人可以说我们是专家，我自己也不可以”。

抵达肠道

3月初，一名71岁的密歇根州女性从尼罗河游船回来后，出现出血性腹泻、呕吐和腹痛。起初，医生怀疑她感染了常见的胃部细菌，比如沙门氏菌。但是在她出现咳嗽后，医生对她进行了鼻腔拭子检查，发现她是新型冠状病毒阳性。根据在American Journal of Gastroenterology期刊上在线发布的一篇论文，她的大便样本呈病毒 RNA阳性，以及在内镜检查中看到结肠损伤的迹象，这都表明胃肠道遭受新型冠状病毒感染。

正如她的病例一样，越来越多的证据表明新型冠状病毒SARS-CoV-2，像SARS-CoV一样，可以感染富含ACE2受体的下消化道内膜。多达53%的患者大便样本中发现了病毒RNA。而在Gastroenterology期刊上发表的一篇论文中，一个中国团队报告，在一名COVID-19患者的活检样本中发现胃部、十二指肠和直肠细胞内存在病毒蛋白衣壳。美国贝勒医学院病毒学家Mary Estes说，“我认为它很可能确实在胃肠道中复制。”

美国西达赛奈医疗中心的Brennan Spiegel说，最近的报告表明，在平均约20％的研究中，多达一半的患者经历腹泻。Spiegel和其他人表示，胃肠道症状不包括在美国CDC罗列的COVID-19症状列表上，这可能会导致一些COVID-19病例未被检测到。美国凯萨医疗机构的Douglas Corley说，“如果你的主要症状是发烧和腹泻，你就不会进行COVID测试。”

病毒在胃肠道中的存在增加了令人不安的可能性，即它可能通过粪便传播。但目前还不清楚粪便中是否含有完整的、具有传染性的SARS-CoV-2病毒，或者只有病毒RNA和蛋白。美国爱荷华大学冠状病毒专家Stanley Perlman解释道，到目前为止，“我们没有证据”表明粪便传播较为重要。美国CDC表示，基于应对SARS-CoV和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒---另一种与SARS-CoV-2存在密切关联性的冠状病毒的经验，粪便传播的风险很可能较低。

肠道并不是这种疾病在体内传播的终点。比如，多达三分之一的住院患者出现结膜炎，尽管还不清楚这种病毒是否直接侵入眼睛。其他报告提示着肝脏受损。在两个中国中心住院的COVID-19患者中，有一半以上的人的酶水平升高，这表明他们的肝脏或胆管受损。但几位专家告诉Science期刊，直接的病毒入侵不可能是罪魁祸首。他们说，在一个功能衰竭的身体中出现的其他事件，比如药物或免疫系统超速运转，更有可能导致肝脏损伤。

这幅关于COVID-19对身体造成的破坏的图谱，目前还只是一幅草图。它需要多年的艰苦研究，才能更清晰地描绘出它的影响范围，以及它可能引发的一系列心血管和免疫影响。随着科学的飞速发展，从显微镜下探测组织到对患者进行药物测试，人们希望能找到比这种病毒更灵巧的治疗方法，从而让世界恢复到正常的发展轨道。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Meredith Wadman et al. How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc3208.

http://news.bioon.com/article/6756490.html

https://www.sciencemag.org/news/ ... ugh-body-brain-toes



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