新冠变种病毒变强的?两篇《科学》揭示奥秘 刺稳受少感抵抗

邓文龙

新冠变种病毒是如何变强的？陈冰团队连续两篇《科学》揭示奥秘 刺稳受少抵抗

新冠病毒D614G突变让刺突蛋白变得更稳定，使得更多的刺突蛋白可以和ACE2受体结合。
“假设原始的病毒长着100个刺突蛋白，由于形状不稳定，可能只有50%好用。”作者陈博士解释，“但在D614G突变中，可能就有90%的刺突蛋白是好用的。”
新冠病毒alpha变种感染那些ACE2受体较少的细胞类型。
新冠病毒beta变种能够抵抗一些有效的中和抗体。  
两篇《科学》论文为新冠病毒肺炎防治学基础医学研究论文。

刺稳受少抵抗

学术经纬

2021/06/28

论文一 https://science.sciencemag.org/c ... cience.abi9745.full
论文二 https://science.sciencemag.org/content/372/6541/525

一论文标题：Structural basis for enhanced infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 variants
作者：Yongfei Cai , Jun Zhang , Tianshu Xiao , Christy L. Lavine , Shaun Rawson , Hanqin Peng , Haisun Zhu , Krishna Anand , Pei Tong , Avneesh Gautam , Shen Lu , Sarah M. Sterling , Richard M. Walsh Jr., Sophia Rits-Volloch , Jianming Lu , Duane R. Wesemann , Wei Yang , Michael S. Seaman , Bing Chen
期刊：Science
发表时间：2021/06/24
数字识别码：10.1126/science.abi9745
摘要：Several fast-spreading variants of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) have become the dominant circulating strains in the COVID-19 pandemic. We report here cryo-EM structures of the full-length spike (S) trimers of the B.1.1.7 and B.1.351 variants, as well as their biochemical and antigenic properties. Amino acid substitutions in the B.1.1.7 protein increase the accessibility of its receptor binding domain and also the binding affinity for receptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). The enhanced receptor engagement may account for the increased transmissibility. The B.1.351 variant has evolved to reshape antigenic surfaces of the major neutralizing sites on the S protein, making it resistant to some potent neutralizing antibodies. These findings provide structural details on how SARS-CoV-2 has evolved to enhance viral fitness and immune evasion.
所属学科：
病毒学

二论文标题：Structural impact on SARS-CoV-2 spike protein by D614G substitution
作者：Jun Zhang , Yongfei Cai , Tianshu Xiao , Jianming Lu , Hanqin Peng , Sarah M. Sterling , Richard M. Walsh Jr., Sophia Rits-Volloch , Haisun Zhu , Alec N. Woosley , Wei Yang , Piotr Sliz , Bing Chen

期刊：Science
发表时间：2021/04/30
数字识别码：10.1126/science.abf2303
摘要：Substitution for aspartic acid (D) by glycine (G) at position 614 in the spike (S) protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) appears to facilitate rapid viral spread. The G614 strain and its recent variants are now the dominant circulating forms. Here, we report cryo–electron microscopy structures of a full-length G614 S trimer, which adopts three distinct prefusion conformations that differ primarily by the position of one receptor-binding domain. A loop disordered in the D614 S trimer wedges between domains within a protomer in the G614 spike. This added interaction appears to prevent premature dissociation of the G614 trimer—effectively increasing the number of functional spikes and enhancing infectivity—and to modulate structural rearrangements for membrane fusion. These findings extend our understanding of viral entry and suggest an improved immunogen for vaccine development.

所属学科：
病毒学
生物
药明康德内容团队编辑  


和所有其他病毒一样，新冠病毒在不断变化，人们也在英国、南非、巴西、印度等地持续确认了新的新冠变种病毒。为什么这几种新变种的传播如此迅速？已经感染或接种过疫苗的人是否能抵抗不断变化的新冠病毒？

哈佛医学院和波士顿儿童医院陈冰教授带领的团队于近期在顶尖学术期刊《科学》上连续发表两篇新研究，有助于回答这些紧迫的问题。



陈冰教授（图片来源：哈佛医学院官网）


新冠病毒利用表面的刺突蛋白结合细胞受体，进而入侵细胞。刺突蛋白也是免疫系统识别病毒、以抗体中和病毒的重要结构。因此，理解新冠病毒在刺突蛋白上产生的变化，对于认识变异株的传播能力、毒性改变以及是否发生免疫逃逸可以提供重要的洞见，为干预策略提供指导。这支研究团队利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，对几种变异株的刺突蛋白进行了成像。冷冻电镜技术使研究人员能够以接近原子的分辨率分析蛋白的结构。




新冠疫情中主要传播的几种变异毒株中，有一些基因变化使其刺突蛋白发生了相应的氨基酸变化，例如614位的天冬氨酸（D）变为甘氨酸（G）。在21-4月30日发表的论文中，研究团队发现，D614G突变让刺突蛋白变得更稳定，使得更多的刺突蛋白可以和ACE2受体结合。

“假设原始的病毒长着100个刺突蛋白，由于形状不稳定，可能只有50%好用。”陈博士解释，“但在D614G突变中，可能就有90%的刺突蛋白是好用的。”




几种流行的变异株引人担忧的地方除了传播能力更强外，还包括可能逃避免疫系统的识别并导致某些中和抗体失效。在另一篇于21-6月24日发表的研究论文中，这支研究小组展示了alpha变种（B.1.1.7）和beta变种（B.1.351）全长刺突蛋白三聚体的冷冻电镜结构，以及它们的生化和抗原特性，揭示变异毒株传染性和免疫逃逸增强的结构基础。

研究结果显示，其中最早发现于alpha变种，其氨基酸的变化A570D和S982A有助于刺突蛋白三聚体让其受体结合域保持在一个与受体结合的位置，同时N501Y增加了受体结合域与ACE2受体结合的亲和力。研究人员推测，这些变化可能使alpha变种感染那些ACE2受体较少的细胞类型。



图片来源：药明康德内容团队制图


另一种变异株、最早发现于南非的beta变种，在与受体结合能力没有明显降低的情况下，其刺突蛋白三聚体上同时有两个主要中和位点发生改变，大大降低了针对这些抗原表位的中和抗体的效力，可以解释为什么beta变种能够抵抗一些有效的中和抗体。

研究人员在论文中指出，新冠病毒仍然在全球范围内不断复制，新变异体的出现不可避免，病毒的遗传多样性也会大大增加。持续的病毒进化可能将免疫逃避和毒力结合，不同的突变组合将为疫苗开发带来更大的挑战。这项研究提供了变异毒株刺突蛋白三聚体的生化稳定性和新型表位的结构细节，可以为下一代疫苗的开发提供良好的起点。

参考资料：

[1] Yongfei Cai et al., (2021) Structural basis forenhanced infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 variants. Science Doi：10.1126/science.abi9745

[2] Jun Zhang et al., (2021) Structural impact onSARS-CoV-2 spike protein by D614G substitution. Science Doi: 10.1126/science.abf2303

https://www.linkresearcher.com/t ... a-95e3-b65747dd61c2



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